未成年高血壓患者認知功能及腦血管反應性改變的研究進展

王雪云，李展秀，呂敬雷，翟文杰，趙洪芹

未成年高血壓是指受試者在安靜狀態下取平臥位或坐位測量3次或以上（多間隔≥1周）平均收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和（或）舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）高于同性別、年齡和身高未成年人血壓的第95百分位；血壓偏高是指第90～95百分位之間[1]。由于年齡、身高、體重、種族不同，迄今為止，國內尚無一個公認的、統一的未成年高血壓的診斷標準，上述診斷標準是由美國高血壓管理機構規定的，是目前使用最普遍的診斷方法。未成年人的神經發育不成熟，易受多種因素如體力活動、精神壓力及周圍環境影響，故血壓測量準確性較差，測量時受測者應避免外界干擾，并根據年齡、體重不同選用不同袖帶寬度，必要時需要同時測量雙臂及下肢血壓，排除主動脈狹窄等繼發性病變原因。

未成年高血壓患者絕大多數為原發性高血壓，其發病機制復雜，迄今尚未完全闡明，目前主要認為與心輸出量的改變、腎功能異常、細胞膜受損、交感活性增強及神經精神等因素有關，其發生、發展往往是多種因素綜合作用的結果。其危險因素也多種多樣，本文主要從肥胖和遺傳因素進行闡述，以期對未成年高血壓的發生進行早期干預。

1 未成年原發性高血壓的危險因素

1.1 肥胖 肥胖患者食量較大，血液中胰島素水平偏高，會引起腎臟對鈉的吸收增多，增加血容量，進而使心輸出量增多，每分鐘排入血管的血量增加，因此容易引發高血壓；另外，胰島素會刺激交感神經功能，引起血管收縮，從而增加血管外周阻力，進一步造成血壓升高[2]。膳食中高鹽是國際上已確立的與高血壓發病密切相關的危險因素[3]，因此合理飲食可以在一定程度上預防高血壓。然而，目前兒童和青少年超重及肥胖發生率迅猛增長，Pileggi等[4]從意大利在校學生中隨機抽取603名6～18歲兒童和青少年，18%的兒童及青少年體重指數（body mass index，BMI）在第85～94百分位，認為有超重風險，而11%的兒童及青少年體重嚴重超標（BMI≥95百分位），此次抽樣中肥胖兒童及青少年的SBP或DBP高于體重正常的兒童；另有研究報道[5]，在隨機抽取的5102名在校青少年［平均年齡為（13.5±1.7）歲］BMI≥95百分位的高血壓發病率高達10%；我國北方地區未成年人超重及肥胖比例升高，并且其血壓值較正常體重未成年人有明顯升高，說明BMI可能是未成年人高血壓的一個有效的預測指標[6]。Sorof等[7]隨機抽取8座城市的2460名在校青少年（12～16歲），統計其血壓、心率、體重、身高等信息，發現約23%和17%的青少年分別存在肥胖和高血壓，其中肥胖青少年患高血壓的發病率是非肥胖青少年的3倍（33% vs 11%，P＜0.001）。并進一步結合20世紀60～90年代國民調查來研究BMI增加和血壓升高之間的聯系[8]，發現BMI在第10、25、50、75、90百分位時青少年高血壓發病率分別為5%、6%、11%、12%、23%，而在≥第95百分位時高達34%，可以推斷出青少年血壓與BMI有一定正相關關系。de Moraes等[9]統計并分析了817名在校青少年（6～13歲）的體重、身高、血壓等信息，發現BMI與青少年血壓之間具有強烈的正相關性（P＜0.001）。綜上，肥胖是高血壓的重要危險因素。

1.2 遺傳及環境因素 Ditto等[10]研究發現高血壓兒童的兄弟姐妹的血壓顯著高于血壓正常兒童的兄弟姐妹；有高血壓家族史的高血壓患者在注意力、認知轉換和瞬時記憶力等測試中，較沒有高血壓家族史的患者表現要差。未成年高血壓顯示出強烈的家族性傾向，遺傳因素的影響在其他危險因素存在的情況下會增強，沒有性別和種族差異[11]。另外，血壓的升高及高血壓的發展與特殊的基因型有關，具有高血壓基因易患性的人群對環境的改變會有不同的反應[12]。目前國際上通過對全基因組進行定位分析檢測已發現數個基因位點與高血壓的發生相關；在藥理學研究方面，藥物對高血壓的療效同樣受遺傳基因的影響，但尚未定論[13]。迄今為止，并沒有學者對高血壓的遺傳性機制做出合理解釋，多數學者贊同多基因參與發病的觀點。

2 認知功能

認知是機體認識和獲取知識的智能加工過程，涉及學習、記憶、語言、思維、精神、情感等一系列隨意、心理和社會行為，包括記憶、語言、視空間、執行、注意力、計算和理解判斷等方面。未成年人的認知功能測量的方法有：丹弗智力篩查法、繪人測驗、韋氏智力量表、中國-韋氏幼兒智力量表及嬰幼兒發育檢查量表等，其中前兩種為篩查方法，使用簡便但不能做出診斷，最后兩種分別適用于4～6.5歲兒童及0～3歲兒童，韋氏智力量表適用于6～16歲的兒童，是本文主要介紹認知功能時使用的主要測量方法，包括6個言語分測驗，即常識、類同、算術、詞匯、理解、數字廣度；6個操作分測驗，即圖畫補缺、圖片排列、積木圖案、物體拼配、譯碼和迷津。

高血壓對認知功能的影響多種多樣，主要表現在執行功能、記憶力、內化及外化行為及定向力等方面，本文主要從前四個方面進行闡述。

2.1 執行功能 執行功能是指需要組織、實施、評估目的和目的明確的高級認知活動，包括解決問題、轉換、計劃、反應抑制、警覺性和工作記憶[14]。Lande等[15]通過執行功能行為評定量表（Behavior Rating Inventory of Executive Function，BRIEF）研究發現：在對未成年人的研究中，與健康同齡人相比，高血壓患者的BRIEF分數更高、執行功能更差，功能障礙程度越嚴重；年齡T分數｛T=［（X－M）/SD×10+50］，M=50，SD=10｝范圍越高，認知功能障礙越嚴重，但這并未經大量臨床試驗確認。Ostrovskaya[16]通過對有高血壓的14名兒童的腦血管反應性測定（經顱多普勒超聲檢測最大平均腦血流速度及呼氣末量CO2量等指標評定腦血管反應性）及BRIEF測定的研究，發現這些兒童的執行功能測試分數較低且腦血管反應性較差。然而高血壓如何影響執行功能的機制需要進一步明確。

2.2 記憶力 記憶障礙是指個人處于一種不能記住或回憶信息、技能的狀態，是輕度認知功能障礙的前期階段[17]，已有研究證實高血壓是引起記憶功能障礙的危險因素[18]，Lande[19]在國民健康調查（National Health Survey，NHS）和健康與營養調查研究（National Health And Nutrition Examination Survey，NHANES）中隨機選取年齡在6～16歲的志愿者作為一組具有代表性的樣本進行數字廣度記憶測試（檢測記憶和注意力的一種測試），發現SBP升高的受試者，測試分數明顯降低；DBP升高的受試者測試分數并未明顯降低；Ditto[20]研究發現，不論是有高血壓家族史，還是SBP高于正常水平的群體，語言學習測試評分（包括數字廣度記憶測試評分）明顯低于血壓正常的同齡人；高SBP群體在記憶因素中的得分明顯降低。因此，未成年高血壓患者，尤其是SBP高于正常水平患者的記憶力低于健康同齡人。成年高血壓患者記憶障礙主要與長期高血壓導致的動脈腔徑改變、順應性下降、小動脈硬化脂肪透明樣變性有關；加之血壓升高，可引起小動脈痙攣，導致大腦記憶功能區重要部位的血流量降低，使腦供血不足，腦組織損傷[21]。而未成年高血壓患者記憶障礙機制尚未明確，但筆者認為應與成年患者的影響機制類似。

2.3 注意力 未成年高血壓患者注意力缺陷多動障礙（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）的發病率高于健康同齡人。治療ADHD的處方藥大都為興奮劑，存在升高血壓的副作用[22]，這就說明了部分ADHD兒童患有高血壓與服用治療ADHD的興奮劑有關；另外未成年高血壓患者中ADHD的比例升高也有可能與高血壓引起的認知功能障礙有關。Lande[23]進行的數字廣度記憶測試表明SBP升高的受試者測試分數明顯降低，即記憶力和注意力較同齡人降低；另有研究發現[17]，高SBP群體在空間學習中的得分明顯降低；Adams等[24]研究了100名持續性高血壓和101名高血壓前期（SBP在120～139 mmHg，DBP在80～90 mmHg）的兒童，與高血壓前期兒童相比，持續性高血壓兒童在學校中接受特殊教育時，更多地表現出學習障礙。其在調整分析中發現：未成年高血壓患者被診斷為學習障礙的比例高了4倍，患有持續性高血壓的兒童ADHD的比例更高。由此可以推斷，高血壓可能降低未成年人的注意力，而治療此癥狀的藥物大都存在升高血壓的副作用，因此，治療未成年ADHD患者，需慎重用藥，綜合考慮。

2.4 內化及外化行為 內化行為反映了情緒紊亂，包括焦慮和抑郁；外化行為反映了與他人的沖突，包括多動、違抗、攻擊性行為、違紀行為，我們這里主要指攻擊性行為。Lande等[19]通過兒童行為量表（China Behavior Checklist，CBCL）測試兒童的內化及外化行為，結果表明：未成年高血壓患兒在外化行為方面和健康同齡人差異無顯著性，但有更多的內化問題（如焦慮、抑郁）。其機制尚未明確，可能機制為[25]：持續的交感神經系統激活（高血壓患者存在交感神經系統的激活，而抑郁也與該系統的過度激活相關）和下丘腦-垂體-腎上腺軸的刺激。由于原發性高血壓是一種終身性疾病，部分患者對該疾病缺乏正確的認識，心理負擔加重，從而出現抑郁癥狀。另外抑郁常與焦慮相伴，久之可以引起血管阻力加大，使血壓進一步升高。

3 腦血管反應性

腦血管反應性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指腦血管在各種因素影響下的舒縮能力，是腦血流儲備的重要組成。研究者通過多種分析方法結合不同的刺激物（例如CO2、過度換氣）、利用不同的腦血流測量方法［彩色經顱多普勒超聲、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）］試圖探討高血壓和CVR之間的生理學聯系，但主要集中在成年人[26-27]。

高血壓對腦血管的影響主要作用于小血管，引起腦血管損傷和重塑，影響腦血流自動調節，研究人員提出了與高血壓認知功能障礙有關的“血管假設”的說法[28]。即認知處理會引起血流分配發生變化，為代謝活躍的神經區域提供支持。當高血壓患者腦活動活躍時，阻止血流的重新分配或減弱腦血流增加的能力可能會使認知功能降低，或者可能是腦實質在腦血管受損之前就受到了影響[29]。

未成年高血壓對CVR的影響主要是通過TCD展開研究的，TCD是一種無創性檢查，可以檢測不同刺激下腦血流的改變。Settakis等[30]納入114名高血壓患者（平均年齡16.4歲）和58名血壓控制正常的志愿者（平均年齡15.8歲），在安靜狀態下，利用屏氣試驗及過度換氣試驗結合經顱多普勒超聲檢查發現：高血壓患者的腦小動脈舒縮能力下降，這和高血壓患者的CVR較健康同齡人降低相符。Wong等[31]研究了56例未成年（平均年齡15.3歲）原發性高血壓或白大衣高血壓患者（由隨機血壓監測診斷），通過經顱多普勒超聲結合CO2試驗檢測大腦中動脈的VCR，并與健康同齡人進行比較（試驗中通過最大平均腦血流速度及呼氣末量CO2量等指標可以評定CVR）發現，未經治療的未成年高血壓患者的CVR要明顯低于健康同齡人。

然而由于受試者太少，這些研究都有相對局限性。高血壓對腦血管的影響是否存在并不明確，上述現象是否屬于偶發現象，需要更多的研究來證實。

認知功能測試的結果，可能會被父母教育水平、社會經濟地位等因素影響；此外，如果受試者對測試失去興趣或受試當天休息欠佳時，認知測試數據通常會失效。因此，深入研究未成年高血壓患者的認知功能需要控制這些混雜變量。與高血壓有關的因素，如焦慮、抑郁[32]，以及心腦血管反應性[33]可能影響認知功能檢測的結果。腦血流的改變和認知障礙也可能是由于其他疾病引起的，比如貧血[34]以及阻塞性肺疾病[35]，在進一步研究時需考慮以上因素。

目前，未成年高血壓的發病率正在不斷的增加，高血壓對未成年人的長期健康有深遠影響。本文整理了近年來未成年高血壓對認知及CVR影響的相關報道，旨在對未成年高血壓的研究提供參考。但迄今為止，尚沒有報道同時分析未成年高血壓對CVR和認知的影響。另外，隨著年齡的增加，高血壓患者的認知障礙可能更加嚴重，但認知障礙與高血壓之間存在怎樣的聯系尚未明確。因此，廣大醫學研究人員需要更多關于認知功能的縱向研究，以及更多神經影像檢查技術來確定未成年高血壓和認知障礙之間的關系。

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【點睛】

本文闡述了近年來高血壓對未成年人認知功能及腦血管反應性影響的研究進展，對未成年高血壓患者治療方面提供有利參考。