同型半胱氨酸的代謝與缺血性卒中的相互關系

李茜，周云濤，田衛，曹亦賓

有研究認為，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是卒中的獨立危險因素[1]，它與多種類型卒中，特別是缺血性卒中關系密切[2]，本文主要闡述同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）與缺血性卒中的關系。

1 Hcy的代謝及影響因素

Hcy僅來源于膳食必需氨基酸——蛋氨酸（methionine，Met）。膳食攝入的蛋氨酸在消化系統經血液進入組織細胞，經轉甲基作用等一系列化學反應，生成Hcy[3]。正常情況下，Hcy代謝有兩條途徑。一是經甲基再次取代作用轉變成Met，該作用途徑又分為葉酸依賴型途徑和非葉酸依賴型途徑，前者由葉酸及維生素B12參與[4]；二是經轉硫途徑生成半胱氨酸（cysteine，Cys），維生素B6的活性形式——磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate，PLP）——為該途徑關鍵酶的輔酶。轉甲基作用幾乎存在于所有組織中，而再次甲基取代作用和轉硫作用具有組織特異性，主要在肝腎組織中進行[3-4]。當Hcy生成過量或以上兩條途徑受阻時，Hcy被錯譯生成其硫代內酯型——Hcy-硫代內酯——進入血循環[5]。血漿中游離型Hcy包括自身結合的Hcy、結合Cys的Hcy二硫化物、Hcy-硫代內酯[6]。Hcy-硫代內酯是Hcy的活性酐，經腎排泄排出體外[7]。在血漿中，Hcy-硫代內酯可使蛋白質同型半胱氨酸化生成氮偶聯的同型半胱氨酸化蛋白質（homocysteine-N-protein，Hcy-N-pro）[8]，也可經結合在高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）上的對氧磷酶（paraoxonase，PONs）作用生成自身結合的Hcy[9]，后者氧化成硫偶聯同型半胱氨酸化蛋白質（homocysteine-S-protein，Hcy-S-pro）。

Hcy-N-pro與Hcy-S-pro統稱為蛋白結合型Hcy，是血漿中Hcy的主要存在形式，占血漿總同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）的70%～80%。兩者在體內的濃度無相關性[10]。蛋白結合型Hcy可結合白蛋白、血紅蛋白、纖維蛋白原、γ-球蛋白、轉鐵蛋白、胰蛋白酶等，其中又以Hcy-N-白蛋白最多，約為Hcy-N-pro的90%[6]。

臨床上所指的tHcy指游離型（主要是氧化型）和蛋白結合型Hcy。正常人體內tHcy濃度為5～15 μmol/L，≥15 μmol/L均被稱為HHcy，此數據得到Aldrin E. Molero實驗的驗證[10]。導致HHcy的主要因素有：①膳食攝入Met過多，使Hcy生成過多。②維生素B6、維生素B12、葉酸缺乏使細胞內Hcy的兩條去路受阻，Hcy轉化受抑。正如相關文獻所示，血漿維生素B12、葉酸、維生素B6濃度分別與血漿總同型半胱氨酸水平呈負相關[10-11]。③兩條去路中的關鍵酶缺乏或酶基因多態性，致Hcy轉化受抑。如，胱硫醚-β-合酶缺乏患者Hcy-硫代內酯和Hcy-N-pro水平更高[12]；MTHFR677C/T基因的TT基因型人群，體內葉酸濃度低于正常人，Hcy濃度高于正常值[13]。④Hcy轉換與排泄在腎臟中進行，故腎臟損傷，導致Hcy排泄受阻也可能導致血漿Hcy升高。但查閱文獻，僅有報道稱HHcy與腎功能不全相關，未明確兩者的因果關系[14-15]。另外，有調查研究表明，與Hcy水平有關的其他因素還包括：年齡、性別、血壓、體重指數、總膽固醇、總甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、C-反應蛋白、肌酸酐、吸煙、飲酒等[16]。

2 Hcy對缺血性卒中的作用及影響

2.1 Hcy在動脈粥樣硬化中的作用 Hcy導致缺血性卒中，主要是由于其致動脈粥樣硬化及促血栓形成的作用，游離Hcy及N-Hcy-pro均為動脈粥樣硬化產生的可能因素[17]。但也有文獻認為游離的Hcy，而不是tHcy升高，導致氧化應激，體內氧抗氧化和促氧化失衡，造成血管內皮損傷，引發動脈粥樣硬化形成，從而增加急性或亞急性缺血性卒中風險[10，18]。

H c y-硫代內酯占體內t H c y的0.002%～0.3%[7]。它與LDL相互作用，導致巨噬細胞融合形成泡沫細胞。這些聚合物的降解導致膽固醇和其他脂肪類物質的沉積，形成動脈粥樣硬化斑塊[19]。Hcy-硫代內酯能誘導體外培養的內皮細胞釋放白細胞介素8（interleukin-8，ⅠL-8）和凋亡蛋白酶，導致內皮細胞凋亡，凋亡過度可導致血管內皮損傷，最終導致動脈粥樣硬化及血栓形成[20]。其誘導凋亡的能力高于其前體Hcy。

血漿中Hcy-N-pro約占體內tHcy的25%[9]。廣義上講，Hcy-N-pro有形成蛋白聚集物的傾向，促進血栓形成的作用[21]。它亦可通過誘導自身免疫反應，在血管內皮細胞表面形成抗原抗體復合物，巨噬細胞吞噬抗原抗體復合物，形成泡沫細胞[22]。另有研究指出，Hcy-N-pro誘導造成抗體增多是動脈粥樣硬化的普遍特征[9]。Hcy-N-pro也能通過增加血管炎癥反應，激活炎癥因子，加速動脈粥樣硬化的形成[23]。如，同型半胱氨酸化的LDL引起自身免疫反應，增強血管炎癥反應；Hcy-NLDL也能通過氧化損傷對內皮細胞造成損傷[23]。N-Hcy-纖維蛋白原具有促血栓形成的特性[24-25]。有學者認為，動脈粥樣硬化斑塊形成就是源自纖維蛋白原的同型半胱氨酸化[26]。

2.2 Hcy對卒中的影響 體內Hcy升高是卒中的一個主要危險因素[27]。經前瞻性隊列研究表明，HHcy是缺血性卒中的獨立危險因素[28]。流行病學顯示，HHcy增加了缺血性卒中、頸動脈粥樣硬化、腦靜脈系統甚至整個循環系統血栓形成的風險，且該風險不依賴于其他風險因素[29]。對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者，HHcy致卒中的風險更高[30]，且有病例對照研究表明，血漿tHcy水平與缺血性卒中嚴重程度呈正相關[31]。

HHcy存在于缺血性卒中的各個時期[32]，但目前對卒中各個時期Hcy升高的進程仍有爭議。有文獻表明，在急性缺血性卒中發病早期（甚至起病后4 d內），Hcy水平在正常范圍內，而在恢復期（病后1個月及3個月時）Hcy水平顯著增高[33]，且Hcy水平與患者功能活動能力無關。但也有文獻表明，早期神經癥狀惡化者有更高的Hcy水平[2]。

按病史分類，缺血性卒中可分為初發和再發。有研究顯示，初發急性缺血性卒中患者Hcy水平比正常人高出近一倍[34]，再發卒中患者血漿Hcy水平與初發者相比無顯著性升高[35]。但有研究表明，合并HHcy的初發缺血性卒中患者較無HHcy患者的卒中再發率高16.06%[36]。

國外有研究稱，相比大血管病變，Hcy與小血管病變所致的卒中有更強的相關性[1，37]。小血管性缺血性卒中比非小血管性缺血性卒中的Hcy水平更高[38]。有研究顯示HHcy對小血管性卒中的作用與相關編碼基因有關[1]。但是，也有多篇文獻報道，大血管性缺血性卒中與Hcy升高的關聯性更強[39]。國內黃靜的研究則顯示大血管型急性缺血性卒中與小血管型的Hcy水平無顯著差異[40]。

有研究認為，血漿Hcy濃度與腦動脈阻力的增加直接相關[41]。但臨床上，頸動脈狹窄會改變患者腦動脈的血流動力學，從而掩蓋Hcy對動脈重塑的影響[42]。對于卒中高危個體，Hcy高濃度和葉酸低濃度僅與頸動脈中層內膜厚度有微弱的相關性，但兩者與斑塊鈣化評分具有顯著的獨立相關性，該評分是衡量動脈粥樣硬化晚期的指標[42]。

國外在未經維生素干預治療的情況下，觀察急性缺血性卒中和Hcy的關系發現，Hcy水平與患者的神經功能缺損無關，高水平Hcy與卒中再發有關[43]。但對于維生素干預治療能否降低卒中再發，能否降低卒中所致神經功能惡化，各研究結果顯示不一。國外有試驗用葉酸、維生素B6、維生素B12降Hcy治療，結果顯示，維生素干預Hcy治療能降低缺血性卒中、出血性卒中、致死性卒中、非致死性卒中的再發率[44]。與之相對，國內文獻報道，降低Hcy水平并未降低梗死再發率[45]。關于干預治療對神經功能的影響，國內外仍持有不同觀點。國外有文獻報道，維生素干預治療可以降低Hcy水平，但并未能阻止患者神經功能惡化[46]。而國內有文獻指出，經維生素B6、維生素B12、葉酸治療后，大血管性和小血管性急性缺血性卒中患者的神經功能及生活能力顯著提高[47]。基于目前的研究結果，2014年美國心臟協會和美國卒中協會卒中及短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TⅠA）患者的二級預防指南提出，伴輕、中度HHcy的新發缺血性卒中/TⅠA成年患者，補充葉酸、維生素B6和維生素B12可安全降低Hcy水平，但尚未顯示出可以預防卒中（Ⅲ類建議，B級推薦）。

有研究結果顯示，低維生素B6與缺血性卒中事件有相關性，且PLP與Hcy有顯著相關性，但它與卒中的相關性并不依賴于血漿Hcy水平的[12]。葉酸、維生素B6、維生素B12均可抑制核轉錄因子κb、內皮細胞血管細胞黏附分子-1的信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）的表達，減少內皮-單核細胞的黏附，緩解Hcy對血管內皮細胞的損傷作用，且三者同時使用效果更好[48]。有研究指出，用葉酸、維生素B6、維生素B12治療卒中，對男性患者更有效，對女性患者效果不明顯。且這三種維生素聯合應用對男性卒中有預防作用[49]。葉酸補充劑僅對早期血管性疾病患者有效，對已確定的并已進展的患者無效[49]。另外，有實驗表明，伴HHcy的青年卒中患者是由于其胱硫醚-β-合酶基因缺陷所致的[50]。有研究稱，葉酸和維生素B6、維生素B12聯合治療青年卒中有明顯效果降Hcy作用，而且高、低兩種劑量均有效[51]，經3種維生素干預治療產生效果，并未明確是哪種維生素起主要降Hcy作用，且尚無有關維生素干預治療后青年卒中患者的預后及遠期復發情況的文獻。

綜上所述，目前前瞻性隊列研究表明HHcy為急性缺血性卒中的獨立危險因素；病例對照研究顯示，在急性缺血性卒中早期Hcy水平并不高，而是隨病情發展，在恢復期水平更高，即表現出HHcy為急性缺血性卒中所致，因此HHcy是卒中患者的基礎水平高還是與發病過程相關，并未得出一致結論。Hcy與梗死嚴重程度有關，而再發梗死通常比初發梗死嚴重，理論上再發梗死Hcy水平應高于初發梗死，在這一點上，實驗結果和理論仍有出入。在缺血性卒中分型方面，HHcy與大血管型卒中關系更密切還是與小血管型卒中關系更密切，仍未得到一致結果。多數實驗認為Hcy水平與患者神經功能和生活能力無關，但經B族維生素降Hcy治療后，患者功能改善情況卻在不同研究中得到了不同的結果，正因如此，目前應用B族維生素降低Hcy的治療效果研究較多。

依據文獻，健康60歲以上老年人中，男性及女性患HHcy者分別為43%、47%[52]，而缺血性卒中及TⅠA患者有70%僅見Hcy輕度升高[53]，故“2014年美國心臟協會/美國卒中協會的缺血性卒中和TⅠA二級預防指南”不建議對新發缺血性卒中或TⅠA患者，進行HHcy的常規篩查（Ⅲ類建議，C級推薦）。綜上，HHcy的臨床意義仍有待進一步明確。

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【點睛】

本文對同型半胱氨酸在缺血性卒中發病過程中的可能作用機制，以及對不同人群、病程不同階段、不同卒中類型的影響和關系進行了概述。