IgG4相關性消化疾病的研究進展

朱曉斐 鄒多武

IgG4相關性疾病是一種新認識的纖維炎性疾病，其特征是腫塊樣病灶、以IgG4陽性漿細胞為主的致密的淋巴漿細胞的浸潤、受累組織呈輪輻狀纖維化，通常伴有血清IgG4升高。自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)被認為是一種IgG4相關性系統性疾病[1]，最早是由Yoshida等[2]在1995年提出，之后AIP及其發病機制相似的疾病逐漸被確立為一種獨特的疾病譜。IgG4相關性消化疾病多數以AIP為基礎病變，同時可伴有膽管、膽囊、肝門區等受累[3-4]，其相關疾病包括自身免疫性胰腺炎、IgG4相關性硬化性膽管炎(IgG4-sclerosing cholangitis, IgG4-SC)、IgG4相關性涎腺炎(IgG4-associated sialadenitis, IgG4-AS)、IgG4相關性自身免疫性肝炎(IgG4 associated autoimmune hepatitis, IgG4-AIH)等。AIP典型的病理表現為大量CD4+或CD8+T細胞及IgG4陽性漿細胞浸潤、導管旁及小葉間纖維化，多呈輪輻狀纖維化，同時，炎性細胞還侵犯神經周圍區域，導致胰管狹窄及胰腺靜脈發生閉塞性靜脈炎。

一、IgG4相關性消化疾病的發生機制

1．誘發機制：部分研究證明IgG4相關性消化疾病存在基因易感性，其中HLA的DRB1*0405血清型和DQB1*0401血清型增加日本人 IgG4相關性消化疾病的發病風險，而缺少天門冬氨酸的DQβ1-57與韓國人IgG4相關性消化疾病復發相關[5-6]。此外，分子模擬機制在IgG4相關性消化疾病誘發中也有一定作用。Guarneri等[7]發現人類碳酸酐酶Ⅱ與幽門螺桿菌α-碳酸酐酶存在同源性。該同源片段包含了HLA分子DRB1*0405結合模體。同時，該同源片段還存在于幽門螺桿菌的纖溶酶原和人類泛素蛋白連接酶E3成分n-識別蛋白，此蛋白表達于胰腺腺泡細胞中[8]。該研究發現大部分AIP患者有針對幽門螺桿菌的纖溶酶原的抗體，而此種抗體可通過分子模擬，作為自身抗體直接靶向胰腺腺泡細胞[8]。

2．發病機制：IgG4相關性消化疾病的發病機制與多種免疫細胞、免疫途徑相關，包括Th1細胞和Th2細胞免疫應答、調節性T細胞作用等。當產生上述誘導因素后，即激活免疫反應。研究發現AIP的早期炎癥反應以Th1細胞為主要效應細胞[9]。同時外周以Th1細胞免疫為主[10]，局部以Th2細胞免疫為主[11]。Th1細胞分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ等促進細胞免疫，誘發炎癥[12]。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，促進體液免疫及變態反應，活化嗜酸粒細胞及B細胞，分泌大量IgE及抗體[13-14]。當炎癥反應過度放大時，機體即會產生抗炎反應。Miyoshi等[15]證實在AIP患者中，記憶性調節性T細胞顯著增加，分泌TGF-β和IL-10，抑制AIP的炎癥反應。前者促進組織纖維化，后者誘導B細胞產生大量IgG4，所以IgG4在AIP中發揮抗炎作用。

AIP的發病機制決定了其臨床表現、病理特征及治療措施，因此對于發病機制的研究是深入了解疾病的關鍵。目前對于AIP發病機制的研究，僅發現T輔助細胞相關途徑，其他細胞水平的途徑有待商榷。此外，在T輔助細胞參與的途徑中，相關的細胞信號轉導通路尚未闡明。因此對于發病機制的研究，仍有巨大的研究空間。

二、IgG4相關性消化疾病

1．AIP：AIP最常見或首發癥狀多為阻塞性黃疸，多表現為波動性黃疸，可能的原因在于AIP致胰頭局限性腫大而壓迫膽總管，或AIP侵犯膽管，引起IgG4-SC而致膽總管狹窄，同時可伴有腹痛或背部放射性痛、體重減輕或厭食等[16]。糖尿病是較常見的并發癥，尤其好發于2型AIP[4]。因胰腺外分泌功能減退而致腹瀉并不常見，但分泌試驗提示AIP多伴有輕度至中度外分泌功能損傷[17]。此外，還可伴有胰腺外表現，如涎腺或淚腺腫大，因腹膜后纖維化或間質性腎炎、腎積水致腰痛，因肺部病灶致呼吸道癥狀等。

AIP最普遍的特點是血清IgG4高水平，但不是所有患者均出現血清IgG4升高[5]。在疾病診斷方面，Masaki等[18]研究認為血清IgG4>135 mg/dl作為診斷的最佳截斷值，其敏感性和特異性分別為97.0%和79.6%；IgG4/IgG最佳診斷的截斷值為>80%，其敏感性和特異性分別為95.5%和87.5%。而Ryu等[19]和Chari等[20]則認為IgG4的最佳截斷值為140 mg/dl，前者研究中的敏感性為68%，后者為81%。在判斷疾病嚴重程度上，隨著IgG4水平升高，胰腺外病灶也隨之增加[21]，同時黃疸發生率顯著升高、胰腺病變顯著加重[22]。在療效評估方面，Kamisawa等[23]研究表明，182名患者接受激素治療后，其中115名患者(63%)IgG4仍處于原水平。在IgG4水平持續升高的患者中，仍有少數患者疾病得到緩解，30%患者出現疾病復發。然而，有10%患者雖IgG4水平正常但疾病仍復發。由此，就實驗室檢查而言，IgG4對于AIP診療的判斷和監測具有一定價值，但其對于臨床工作的指導，仍需要進一步的研究去闡明IgG4在AIP發病過程中的作用以及在細胞、分子和基因水平上激素治療對IgG4的影響。此外，將IgG4作為AIP預后的預測指標，如AIP的轉歸，包括癌變或復發等，尚缺乏長期隨訪的研究。

胰腺彌漫性腫大以及胰管輪廓消失是AIP的典型影像學表現。在T1加權成像上，受累的胰腺與肝臟相比信號降低，同時由于纖維炎性病變累及胰周脂肪組織，其在CT上呈低密度影，而在T2加權成像上呈低信號影，包裹胰腺[24]。在超聲中，低回聲胰腺實質內可見散在高回聲區域[24]。此外，主胰管不規則的狹窄(管腔直徑<3 mm)也是AIP的特征[25]。對于胰腺外病變，內鏡超聲可顯示膽囊壁或肝外膽管壁增厚[26]，同時門脈狹窄以及胰周動脈受累也是常見表現[27]。由于AIP的病理特征，尤其是節段性病變，通常表現為腫塊型病灶，因此，AIP與胰腺癌的鑒別就至關重要，一旦誤診即可導致胰腺癌的治療延誤或AIP的過度治療。除典型表現外，AIP的表觀彌散系數顯著低于胰腺癌及正常胰腺的表觀彌散系數。當表觀彌散系數取1.093×10-3mm2/s為截斷值時，有助于鑒別AIP及胰腺癌[28]。在18F-FDG-PET中， AIP患者的標記物的最大標準攝取值為5.2，而在胰腺癌中，僅有極少數患者的標記物的最大標準攝取值超過5.2，同時胰腺外病灶(如淋巴結和腫大的唾液腺)FDG的異常高攝入，強烈提示AIP[29]。目前對于AIP的影像學特點的認識，僅停留在由果至因，由本質看表象，尚未形成對于其影像學特點系統性的認識，同時缺乏對照試驗，篩選出有診斷意義的影像學表現及高敏感的影像學檢查方法仍需進一步的研究。

AIP的診斷依賴于臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及病理活檢。日本在2002年提出“AIP的診斷標準”，并在2006年修訂[30]。此標準將影像學作為必備條件，包括了影像學示胰腺腫大和主胰管不規則狹窄；實驗室檢查示血清γ球蛋白、IgG和IgG4水平升高，伴或不伴自身抗體；病理示淋巴漿細胞性浸潤及胰腺纖維化。2006年韓國在此基礎上，將“激素反應”加入制定的標準中，將“對激素治療有效”提高至重要地位[31]。此后，日本和韓國在2008年協商后推出了AIP的亞洲診斷標準，將試驗性激素治療作為可選擇性標準慎重列出，并因γ球蛋白特異性較低而剔除[32]。美國梅奧診所基于日本標準，將“對激素治療敏感”及“其他器官的受累”加入AIP的診斷標準[33]。他們認為細針穿刺病理活檢是診斷AIP的金標準，因此更強調組織學診斷的重要性。同時該標準在2009年也再次修訂[20]。對于疑似AIP，可進行2周激素診斷性治療，期間必須嚴密監測病情變化，定期復查血清學及影像學檢查，若激素治療無效，需考慮胰腺癌[34]。

對于AIP的診斷標準，也僅僅基于目前的研究，其敏感性及特異性仍存在一定的爭議，需后續研究不斷完善。此外，就 AIP與胰腺癌的鑒別診斷而言，所有的實驗室檢查及影像學檢查的結果也同樣是由果至因，需要大樣本隊列研究尋找出有明確鑒別診斷價值的輔助檢查，尤其對于實驗室檢查，需要明確其診斷的截斷值。

2．IgG4-SC：IgG4-SC與AIP具有相似的臨床及病理特點，因此血清IgG4可作為輔助診斷方法，但是其在IgG4-SC的診斷與鑒別診斷中敏感性及特異性欠佳。Vosskuhl等[35]檢測原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)、膽管癌、膽管結石以及IgG4-SC血清及膽汁IgG4，發現IgG4-SC患者膽汁IgG4顯著高于其他患者，將膽汁IgG4截斷值設為11.6～14.6 mg/dl，可完全鑒別開IgG4-SC和其他膽管疾病；而血清IgG4升高既見于IgG4-SC，也見于PSC。

由于IgG4-SC在膽管造影的特征與胰腺癌、膽管癌及PSC相似，同時它們之間的鑒別診斷又顯得極其重要，因為可避免不必要的手術治療，如肝移植、肝部分切除或胰十二指腸切除。Nakazawa等[36]通過腔內超聲發現IgG4-SC的特點：膽管壁厚度勻稱、內壁及外壁光滑、內部回聲顯著高于膽管癌。此外，IgG4-SC膽管壁非狹窄部位厚度高于膽管癌，因此在鑒別膽管癌和IgG4-SC時，他們認為將1 mm作為膽管壁厚度最佳截斷值時，可完全分辨IgG4-SC及膽管癌。在其他診斷技術中，經口可視膽管鏡可發現IgG4-SC患者膽管壁擴張、迂曲的血管數顯著高于PSC，且IgG4-SC患者與其他膽管疾病相比，缺乏新生血管。此外，PSC患者膽管壁瘢痕化和假憩室程度遠高于IgG4-SC患者[37]。而內鏡下逆行性膽管造影術因其敏感性較低，不適于IgG4-SC和膽管癌的鑒別診斷[38]。

綜上所述，IgG4-SC與AIP具有相似的病理改變，其診斷也依賴于胰腺病變的特征，同時也需與其他相關膽管疾病相鑒別。由于對于IgG4-SC的認識滯后于AIP，因此相關輔助檢查(包括各種造影術、腔內超聲、CT、MRI、血清學檢查等)所檢出的IgG4-SC的病變特點也有待商榷，需大樣本的隨機對照試驗去驗證其準確性。

3．IgG4-AS：在IgG4相關性消化疾病中，涎腺是繼胰腺和膽管后第3個最常見受累的器官和組織。IgG4-AS包括Küttner瘤(Küttner tumor, KT)以及米庫利奇病(Mikulicz′s disease, MD)。

KT又稱為慢性硬化性下頜下腺炎，其幾乎僅累及下頜下腺，表現為單側或雙側下頜下腺腫大，但其功能僅輕微受損。KT的病理改變除具有與AIP相似的特征外，還伴有不規則淋巴樣濾泡及生發中心增生、腺泡萎縮，因此KT被認為是多灶性纖維硬化的一種表現[39]。Geyer等[39]認為其診斷標準中包括受累組織中IgG4漿細胞在每高倍鏡下超過50個，同時IgG4/IgG>50%。

MD主要累及單側或雙側淚腺，致淚腺腫大，伴或不伴涎腺受累。目前認為即使非雙側腺體同時受累，只要至少兩個腺體受到侵犯，并伴血清IgG4升高，需考慮MD[39]。

盡管MD與KT在病理改變、臨床表現、輔助檢查等有較多相似性，但是Geyer等[39]認為KT所致的纖維化程度更嚴重，且閉塞性靜脈炎發生率較高。此外，當MD表現為淚腺及涎腺受累時，其與干燥綜合征(sj?gren′s syndrome, SS)在臨床表現上極為相似，因此MD曾一度被認為是SS的一種臨床表現，但目前發現MD與SS具有本質的區別。前者特點包括：以男性患者為主，多不伴有角膜結膜炎及涎腺分泌功能障礙，抗核抗體及抗SS-A、SS-B抗體陰性，血清IgG4顯著升高，IgG4漿細胞浸潤，對激素敏感。而后者特點與上述MD特點完全相反，且以大量淋巴細胞浸潤為主[39]。

目前對于IgG4-AS的認識僅停留在單個分割的特征，未制訂出統一、共識的診斷標準，同時對于MD與KT的鑒別也未有嚴格標準。此外，IgG4-AS與其他IgG4相關性疾病的關系尚待深入研究。

4．IgG4-AIH：IgG4-AIH是近期被發現和認識的疾病。Umemura等[40]在60例自身免疫性肝炎患者中，通過檢測血清IgG4水平、肝活檢等篩查IgG4-AIH，發現有2名患者血清IgG4≥135 mg/dl，伴有每高倍鏡下超過10個IgG4漿細胞浸潤肝組織、肝細胞呈玫瑰花結樣改變及門管區纖維化。他們認為IgG4-AIH的診斷標準應包括：(1)符合自身免疫性肝炎積分診斷標準；(2)血清IgG4≥135 mg/dl；(3)門管區每高倍鏡下IgG4漿細胞數大于10個。Koyabu等[41]認為肝組織中IgG4漿細胞數與IgG1漿細胞數比例>1也可作為IgG4-AIH診斷標準。

盡管AIP也可伴有與IgG4-AIH相似的病理改變，但此時的肝臟病變是繼發于AIP，并不符合IgG4-AIH的診斷標準。兩者的區別在于：(1)IgG4-AIH的IgG4漿細胞浸潤程度顯著高于AIP；(2)IgG4-AIH的肝細胞玫瑰花結樣改變較常見；(3)膽管多無病變。因此IgG4-AIH的肝臟病損程度遠高于AIP伴隨的肝臟病損程度[40]。

由于目前僅零星關于IgG4-AIH相關報道與研究，對其準確的定義、診斷及認識仍處于探索階段，需要后續進一步的深入研究。

三、IgG4相關性消化疾病的治療

目前對于IgG4相關性消化疾病的治療多采納AIP的治療方法。雖然AIP在少數患者中可以自愈，但是激素仍作為首選治療方法。在行激素治療前，需通過胰島素維持血糖平穩，以及經膽管引流緩解阻塞性黃疸。潑尼松龍的初始劑量為每日0.6 mg/kg，持續2～4周，在服藥2周后，通過血清學及影像學檢查評估療效。若療效不佳，需重新將胰腺癌納入所需鑒別的疾病。若激素治療有效，則需每隔1～2周減少5 mg，直至每日15 mg潑尼松龍，期間需密切監測患者臨床表現、血清學及影像學檢查。此后，通過3～6個月逐步減少至每日5 mg潑尼松龍。為了防止復發，每日5 mg潑尼松龍需至少維持6個月。多數患者至少需進行3年維持治療[23]。糖皮質激素對于大部分患者仍有效，但疾病爆發、復發仍常見[23]。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麥考酚酸酯等可作為在維持用藥階段替代或減少激素用量的藥物。因此對于多器官累及的IgG4相關性消化疾病，應早期應用免疫抑制劑等激素替代治療[42]，但是其療效、療程及劑量的掌控未在臨床試驗中獲得證實。

對于難治性IgG4相關性消化疾病，如AIP等，美羅華可作為有效的藥物[43]?；颊逫gG4水平迅速降低，但其余IgG蛋白水平維持正常水平，隨之臨床癥狀也明顯緩解。療效有效與否的主要關鍵因素在于受累器官的纖維化程度。未經治療的患者的受累器官出現彌漫性淋巴細胞漿細胞性浸潤，致廣泛纖維化，其對于糖皮質激素和美羅華的敏感性降低，但也有少數患者的治療仍有效[44]。

AIP的治療尚未達到一致的共識，仍處于探索階段。同時目前常用的激素治療方法也缺乏臨床隨機對照試驗，無法明確證實其療效。此外，對于AIP其他治療方法，僅有零星病例報道，缺乏有力證明以及與傳統激素治療的對照研究，因此還需深入研究。

IgG4相關性疾病是近期被發現的一類疾病，其中最常見的是消化系統受累，除此之外，還包括了其他各系統。就IgG4相關性消化疾病而言，其中的每一個疾病與疾病之間的相互聯系及影響仍需后續的研究，此外，單個疾病的病理特征、血清學表現之間的關系以及發病機制，包括基因、分子及細胞水平的認識仍需進一步闡明。同時，由于對于IgG4相關性消化疾病的認識仍處于起始階段，因此，在基于上述的研究后，還需制定每一個疾病的診斷標準。這些對IgG4相關性消化疾病的深入理解必將有助于治療的提出與改進。

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