腦微出血和認知障礙的研究進展

戴若蓮，李焰生

腦微出血（cerebral microbleed，CMB）是一種由于腦內微小血管（＜200 μm）病變所致的以微小出血為主要特點的腦實質亞臨床損害[1]，與腔隙性梗死，白質病變同屬于腦小血管病變。CMB作為腦小血管病的一種影像學標志，既往認為它僅僅是一種亞臨床損害，不會出現臨床癥狀[2]。但近年來，多項研究結果發現CMB的數量、部位與認知障礙存在一定相關性，本文對此展開綜述，以期為臨床治療或延緩高危人群的認知衰退提供幫助。

1 腦微出血的概念及影像學特點

CMB是腦內微小血管破裂或血液微量滲漏所致，微量出血后，血液裂解成分（含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白）在腦微小血管周圍間隙沉積[1]。由于CMB發生時通常無相關臨床癥狀和體征，常規電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對它也不敏感，因此以往無法檢出。隨著磁共振梯度回波成像（gradient-echo magnetic resonance imaging，GRE）及磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）技術的出現及應用，CMB開始為人們所知并日益受到重視。GRE對順磁性物質含鐵血黃素高度敏感，CMB在GRE上表現為圓形、質地均一、邊緣清楚的直徑2～5 mm的局灶性信號缺失區[3]。SWI是在GRE基礎上發展而來，對CMB影像檢出率更高[4]。2013年國際腦小血管病變影像學標準將CMB統一定義為MRI的T2-GRE或SWI序列中發現的直徑2～5 mm，有時達到10 mm的黑色信號病灶，周邊無水腫，同時應排除由軟腦膜血管、鈣化或鐵沉積，外傷性彌漫軸索損傷或其他類似低信號影[5]。CMB主要發生于皮質及皮質下白質、基底節、丘腦、腦干和小腦等小血管分布豐富區域。高血壓病及腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是CMB最常見的危險因素[6-7]，局限于腦葉的CMB被認為與CAA相關，而位于大腦深部及幕下的CMB則與高血壓性微血管病變有關[8]。

2 腦微出血與健康人群的認知功能研究

流行病學研究發現，CMB在正常人群中的發病率為4.7%，并且隨年齡增加發病率逐漸上升[9]。2008年Yakushiji等在518例健康人群中用MRI的T2-GRE序列檢測CMB，通過簡易精神狀態檢查量表（Minimum Mental State Examination，MMSE）評估認知功能，發現MMSE得分異常與CMB的存在及數量顯著相關，其中認知功能中的注意力和計算力最易受到影響[10]。2010年Qiu等在3906例社區人群中評價記憶、信息處理速度及執行功能3項認知功能，通過MRI的T2-GRE序列檢測CMB，發現有CMB者的信息處理速度及執行功能受損，位于大腦半球深部及幕下的CMB更容易引起上述功能受損[11]。2012年Poels等研究3979例平均年齡為60.3歲的非癡呆普通老人的總體認知功能及記憶、復述、信息處理速度、執行功能、運動功能等與CMB數目之間的關系，結果顯示CMB的數目越多，MMSE評分越低，總體認知功能損害越重，尤其是腦葉中有大量CMB者的認知障礙最重[12]。2014年發表的在新加坡健康老年華人中開展的癡呆流行病學調查發現，CMB是認知功能損害的獨立危險因素[13]。上述研究都提示CMB的數量及存在部位與正常人群的認知功能密切相關。

3 腦微出血與血管性認知障礙

3.1 腦微出血與散發性腦血管病 CMB在卒中患者中的發生率遠高于正常人群，見于35%的缺血性卒中患者及60%腦出血患者[14]，在血管性癡呆患者中比例高達84.9%[15]。2004年Werring等最早進行了CMB與認知功能之間關系的研究，通過MRI的T2-GRE序列檢測CMB，MMSE評估認知功能，比較了25例有CMB的缺血性卒中患者和30例無CMB的缺血性卒中患者的認知功能，匹配了年齡、性別、受教育程度等可能影響認知的因素，發現合并有CMB的缺血性卒中患者中60%存在執行功能損害，而在無CMB的缺血性卒中患者中這一比例僅為30%，病灶更多分布于額葉及基底節[16]。2011年van Es等[17]研究發現調整性別、年齡、白質疏松體積、梗死等混雜因素后，認知損害包括注意力、語義記憶、延遲記憶、再認、視覺記憶與CMB數量有關。2012年荷蘭阿納姆－內梅亨大學彌散張量和磁共振成像的隊列研究（Radboud University Nijmegen Diffusion tensor and Magnetic resonance imaging Cohort，RUN DMC）檢測503例有小血管疾?。鄱x腔隙性梗死和（或）白質疏松］而無癡呆表現的老年人的認知功能，通過主觀的15項半結構化采訪及客觀的MMSE評估認知功能，發現CMB的存在和數量主要影響精神運動速度和注意力，尤其是額顳葉和大腦深部的CMB對精神運動速度和注意力的影響更大[18]。我國卒中人群中亦有類似發現，合并CMB的缺血性卒中與無CMB的缺血性卒中患者比較，可出現明顯執行功能障礙[19]，腔隙性梗死患者CMB的部位、數量和認知損害有關，混合性或深部病變易引起認知損害[20]。

CMB和血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的進展之間的相關性有待進一步研究。Gregoire等[21]納入55例卒中患者，合并CMB（平均5個病灶）的卒中患者為試驗組，同時匹配無CMB的卒中患者為對照組，平均隨訪5.7年，對最終存活并接受復檢的26例患者評估包括當前掌握的知識，非文字記憶，視覺記憶，命名能力，感知功能，前額部-執行功能，反應速度和注意力，結果發現兩組患者的平均認知功能損傷均增加，前期存在CMB的患者較無CMB患者，前額部-執行功能的損傷更普遍，且有50%的CMB組患者隨訪后出現了新的CMB病灶，而對照組僅為8%；該研究認為臨床卒中患者中CMB的存在與前額部-執行功能的損傷有關，其基線水平對長期認知功能變化有一定的預示作用。Ayaz等[22]納入28例健康人和75例有輕度認識功能障礙（mild cognitively impairment，MCI）患者，共隨訪4年，每年行SWI檢查，發現健康組無CMB病灶超過3個以上，而MCI患者中有6例，其中5例為進展性認知功能障礙（progressive cognitive impairment,PCI）。

3.2 腦微出血與遺傳性腦血管病 常染色體顯性遺傳腦小血管病伴隨皮質下梗死和白質腦病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是經典的小血管病和血管性癡呆類型，在CADASIL患者中CMB增加導致執行功能和記憶障礙明顯[23]。流行病學提示CADASIL患者中CMB的總體發病率約為36%，患病率隨年齡逐漸增加，50歲內患病率僅為19%，而60歲后幾乎所有患者均可見CMB。病灶分布在整個大腦，以基底神經節和丘腦略有優勢[24]。Liem[25]對CADASIL患者進行了7年的追蹤隨訪，發現同正常對照組相比，CADASIL患者的認知功能下降，其執行功能障礙嚴重程度，與CMB數量正相關。CMB在CADASIL患者認知障礙發展中的作用尚有待進一步研究。AD）是最常見的神經變性導致的癡呆，也是引起癡呆的首要病因。以往認為AD和血管性癡呆是兩種孤立的情況，但臨床上兩種癡呆常伴隨發生，提示兩者間可能存在共同的發病機制，CMB可能是其中的橋梁。Pettersen等[26]納入80例AD患者，25例健康人群為對照組，通過T2-GRE檢測CMB，結果發現AD患者中CMB發生率為29%，對照組健康人群中的發生率為12%，其中多個CMB（＞3個）僅見于AD組，AD組中CMB主要發生在腦葉，達到92%，其中枕葉占57%。Cordonnier等[27]的研究也支持AD患者的CMB多發生在腦葉。Goos等[28]對AD患者研究發現，CMB陽性患者的MMSE得分較低，且數目與評分呈負相關，該研究提示CMB可能成為監測AD發生與進展的新手段。Staekenborg等[29]對152例輕度認知障礙患者進行追蹤隨訪1～3年，發現在最終發展成AD的56例患者中，CMB數量增加2倍以上。對CMB的深入研究可能有助于對AD發病機制的理解。

Reuck等[30]對150例不同類型神經變性性癡呆及15例年齡匹配的對照組尸檢發現，與對照組相比，CMB在額顳葉癡呆及皮質基底節變性患者中的分布差異無顯著性；路易體癡呆患者的CMB主要分布于皮質及皮質下；進行性核上性麻痹患者的CMB主要分布于小腦齒狀核和腦橋被蓋部。這種部位分布差異和不同類型癡呆之間的聯系有待進一步探索。

4 腦微出血與神經變性性癡呆

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，

5 腦微出血促進認知障礙進展的機制

5.1 腦微出血與血管性認知障礙 CMB促進VCI的機制尚不明確，推測CMB可能通過血管周圍含鐵血紅素沉積，促進病變局部腦組織退化，直接破壞重要的皮質功能區和皮質下結構的聯系。Werring等[16]研究發現，患者執行障礙與額葉和基底核CMB數量呈正相關，推測主要發生在額葉和基底神經節的CMB影響與認知有關的去甲腎上腺素和5-羥色胺神經遞質，導致執行功能障礙。Nardone等[31]研究發現CMB通過影響中樞膽堿能，引起認知功能中的注意力和計算力顯著下降。CMB還可以影響功能區神經元，神經元功能障礙進一步導致局部功能受損。除了直接作用外，CMB通過間接因素（如動脈痙攣引起低灌注和微梗死）參與認知障礙發展[32]。另有學者認為CMB可能是導致認知障礙的潛在血管病變（如淀粉樣血管病變或高血壓性小血管病）的生物學標志，CMB增加提示引起認知障礙的小血管病變加重[23，33]。目前認為CMB可能通過多種因素，直接或間接作用于認知相關區域，包括皮質、皮質下結構及血管，共同作用促進VCI的發生，但其具體的作用機制還有待進一步研究。

5.2 腦微出血與阿爾茨海默病 CAA是由β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）在大腦皮質及軟腦膜的中小血管壁內沉積所導致的顱內血管病，其發病率在認知功能完好的老年人群中為20%～40%，在癡呆人群中為50%～60%，AD患者尸檢中發現CAA超過90%[34-35]，故CAA被認為和AD發病密切相關。Vernooij等[6]研究認為，局限于皮質的CMB與CAA有關。Dierksen等[36]通過MRI及匹茲堡復合物（Pittsburgh compound B，PIB）標記的正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT）研究顯示，在CAA相關的CMB區域PIB的濃集明顯增加，提示CMB好發于Aβ沉積的區域，其數量被認為是反映CAA嚴重程度的最佳生物學指標。腦葉CMB可以作為診斷CAA的有效指標[37]。目前認為CAA患者血管Aβ逐步沉積，影響神經血管單元的功能，進而促進微血管和神經退化過程，造成血管反應性損害可能導致慢性動脈缺血或急性缺血性局灶性病變。血管損傷（包括高血壓動脈?。┛赡軐е虑宄鼳β受損，促進其進一步沉積血管壁。CMB可能是這些復雜過程的中心環節。

隨著影像技術的進步，CMB的檢出率不斷提高，其臨床意義的研究也在逐步深入。越來越多的研究證實，CMB的部位及數量和認知障礙存在相關性，以影響執行功能為主，參與多種類型認知障礙的發生及進展，但是有待進一步開展大規模多中心臨床研究及隨訪，以期為臨床預測認知障礙高危群體提供依據。對CMB致病機制的深入研究及干預治療，將有助于針對高危個體并采取最佳預防策略及延緩認知障礙的進展。

1 Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, et al. Cerebral microbleeds:a guide to detection and interpretation[J]. Lancet Neurol, 2009,8:165-174.

2 Cordonnier C. Brain microbleeds:more evidence,but still a clinical dilemma[J]. Curr Opin Neurol, 2011, 24:69-74.

3 Vernooij MW, Ikram MA, Wielopolski PA, et al. Cerebral microbleeds:accelerated 3D T2*-weighted GRE MR imaging versus conventional 2D T2*-weighted GRE MR imaging for detection[J]. Radiolgy, 2008, 248:272-277.

4 Nandigam RN, Viswanatham A, Delgado P,et al. MR imaging detection of cerebral microbleeds:effect of susceptibility-weighted imaging, section thickness, and field strength[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2009,30:338-343.

5 Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral sm all vessel disease:insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:483-497.

6 Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J].Neurology, 2008, 70:1208-1214.

7 Poels MM, Vernooij MW, Ikram MA, et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:an update of the Rotterdam scan study[J]. Stroke, 2010, 41:S103-106.

8 Werring DJ. Cerebral microbleeds:clinical and pathophysiological significance[J]. J Neuroimaging, 2007, 17:193-203.

9 Jeerakathil T, Wolf PA, Beiser A, et al. Cerebral microbleeds:prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the Framingham Study[J]. Stroke, 2004,35:1831-1835.

10 Yakushiji Y, Nishiyama M, Yakushiji S, et al. Brain microbleeds and global cognitive function in adults without neurological disorder[J]. Stroke, 2008, 39:3323-3328.

11 Qiu C, Cotch MF, Sigurdsson S, et al.Cerebral microbleeds, retinopathy, and dementia:the AGES-Reykjavik Study[J].Neurology, 2010, 75:2221-2228.

12 Poels MM, Ikram MA, van der Lugt A, et al.Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function:the Rotterdam Scan Study[J]. Neurology, 2012, 78:326-333.

13 Hilal S, Saini M, Tan CS, et al. Cerebral microbleeds and cognition:the epidemiology of dementia in Singapore study[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord, 2014, 28:106-112.

14 Cordonnier C, Al-Shahi SR, Wardlaw J, et al. Spontaneous brain microbleeds:systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting[J]. Brain, 2007,130:1988-2003.

15 Seo SW, Hwa Lee B, Kim EJ, et al. Clinical significance of microbleeds in subcortical vascular dementia[J]. Stroke, 2007, 38:1949-1951.

16 Werring DJ, Frazer DW, Coward LJ, et al. Cognitive dysfunction in patients with cerebral microbleeds on T2-weighted gradient-echo MRI[J]. Brain, 2004, 127:2265-2275.

17 van Es AC, van der Grond J, de Craen AJ,et al. Cerebral microbleeds and cognitive functioning in the PROSPER study[J].Neurology, 2011, 77:1446-1452.

18 van Norden AG, van Uden IW, de Laat KF, et al. Cerebral microbleeds are related to subjective cognitive failures:the RUN DMC study[J]. Neurobiol Aging, 2013, 34:2225-2230.

19 范慧敏, 張微微, 黃勇華, 等. 缺血性腦血管病患者腦微出血的危險因素及其對認知功能的影響[J]. 中國腦血管病雜志, 2011, 8:125-129.

20 Zhang M, Chen M, Wang Q, et al. Relationship between cerebral microbleeds and cognitive function in lacunar infarct[J]. J Int Med Res,2013, 41:347-355.

21 Gregoire SM, Smith K, J?ger HR, et al.Cerebral microbleeds and long-term cognitive outcome:longitudinal cohort study of stroke clinic patients[J]. Cerebralvasc Dis, 2012,33:430-435.

22 Ayaz M, Boikov AS, Haacke EM, et al. Imaging cerebral microbleeds using susceptibility weighted imaging:One step toward detecting vascular dementia[J]. J Magn Reson Imaging,2010, 31:142-148.

23 Werring DJ, Gregoire SM, Cipolotti L.Cerebral microbleeds and vascular cognitive impairment[J]. J Neurol Sci, 2010, 299:131-135.

24 Van der Flier WM, Cordonnier C. Microbleeds in vascular dementia:clinical aspects[J]. Exp Gerontol, 2012, 47:853-857.

25 Liem MK, Lesnik Oberstein SA, Haan J, et al. MRI correlates of cognitive decline in CADASIL:a 7-year follow-up study[J]. Neurology,2009, 72:143-148.

26 Pettersen JA, Sathiyamoorthy G, Gao FQ, et al. Microbleed topography, leukoaraiosis, and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrook dementia study[J]. Arch Neurol,2008, 65:790-795.

27 Cordonnier C, van der Flier WM. Brain microbleeds and Alzheimer's disease:innocent observation or key player?[J]. Brain, 2011,134:335-344.

28 Goos JD, Kester MI, Barkhof F, et al.Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds:relation with cerebrospinal fluid biomarkers and cognition[J]. Stroke, 2009,40:3455-3460.

29 Staekenborg SS, Koedam EL, Henneman WJ, et al. Progression of mild cognitive impairment to dementia:contribution of cerebrovascular disease compared with medial temporal lobe atrophy[J]. Stroke, 2009, 40:1269-1274.

30 De Reuck JL. The significance of small cerebral bleeds in neurodegenerative dementia syndromes[J]. Aging Dis, 2012, 3:307-312.

31 Nardone R, De Blasi P, Seidl M, et al. Cognitive function and cholinergic transmission in patients with subcortical vascular dementia and microbleeds:a TMS study[J]. J Neural Transm, 2011, 118:1349-1358.

【點睛】

本文簡單介紹了腦微出血的影像學特點，重點闡述其和各種類型認知障礙的相關性及可能的作用機制。