血壓變異性與心腦血管疾病及預后的關系研究

李群，徐秀英

近年來血壓晝夜節(jié)律的變化越來越受到重視，關于心血管系統(tǒng)的功能指標血壓變異性（blood pressure variability，BPV）逐漸被人們認識，它是指隨著生理和環(huán)境條件的變化，血壓不斷地波動以保持器官有足夠血流量，這種血壓波動程度為血壓變異性。由于受到體位、飲食、溫度、環(huán)境及白大衣效應等因素影響，血壓具有較大的變異性。24 h動態(tài)血壓監(jiān)測（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）則可以較為連續(xù)及客觀地反映24 h血壓波動的情況。血壓水平與高血壓靶器官病變之間的關系已有共識：血壓水平越高，靶器官損害和臨床伴隨情況的發(fā)生率也越高[1]。在這基礎上，血壓變異增強明顯地加重了高血壓靶器官損害程度并惡化其預后[2]。本文從血壓變異性的定量分析、調控機制、對心腦血管疾病的影響及其引起靶器官損害的機制、臨床意義5個方面對近年來血壓變異性的相關研究進展進行綜述，以期通過降低血壓變異性來防止高血壓靶器官的損害及腦血管損害的發(fā)生。

1 血壓變異性的定量分析

血壓變異可分為3種類型：短時變異（幾秒鐘至幾分鐘間期）；長時變異（24 h間期）；季節(jié)變異（1年時間）。短時變異大多由于呼吸變化、Mayer波、體力和腦力活動變化引起。長時變異指晝夜24 h血壓變化幅度，主要受睡眠和活動情況影響，但也有內源性因素參與；季節(jié)變異主要是冬季和夏季的血壓差異，由環(huán)境溫度變化所決定[3]。血壓變異性包含了血壓的節(jié)律性變化的成分。

血壓變異是一個量的概念，如何定量分析血壓變異是一個存在爭議的問題。目前有兩種方法對血壓變異進行定量分析。

1.1 時域方法 計算整個測量時間范圍內血壓的標準差（standard deviation，SD）是一個既簡單又可靠的指標，反映的是變異的大小。通過計算半小時內血壓的SD，再求24 h內48個SD的均值，即半小時內血壓變異，可作為短時變異指標。計算24 h內每半小時血壓平均值（共48個血壓值）的SD，即每半小時間的血壓變異，可作為長時變異指標[4]。

長時變異與自主神經(jīng)對心血管中樞的影響有關，此外，心血管結構和功能對其也會產(chǎn)生影響。一般24 h血壓變異＞日間血壓變異＞夜間血壓變異；收縮壓變異＞舒張壓變異[5]。長時變異還包括血壓晝夜節(jié)律改變及晨峰現(xiàn)象。血壓的晝夜節(jié)律變化受自主神經(jīng)功能和各種體液因素（腎素、血管緊張素、兒茶酚胺、生長激素、內皮素等）的調節(jié)，受睡眠-覺醒周期、日常活動以及外部事件的影響。血壓晨峰現(xiàn)象指血壓的晝夜節(jié)律在清晨最為顯著，此時，人體由睡眠狀態(tài)轉為清醒并開始活動，血壓從相對較低水平迅速上升至較高水平。這是一種異常血壓變異，與晨間交感神經(jīng)過度激活及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關。

1.2 頻譜方法 頻譜方法提供的是變異的速度。血壓波動有節(jié)律的成分占總體血壓變異的20%～30%[6]。在高頻（＞0.15 Hz）部分的血壓波動幾乎完全是受中樞介導的心率波動直接影響的結果。在低頻（0.07～0.15 Hz）部分的血壓波動可能由于血管舒縮活性的變化引起，可作為交感活性的標志，這一活性通常還受腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性的影響。心率變異高頻成分和血壓變異低頻成分之間的相互關系可以評價交感迷走平衡[7]。動脈內24 h血壓監(jiān)測發(fā)現(xiàn)血壓心率功率譜有晝夜變化，夜間血壓0.1 Hz附近成分明顯下降，心率呼吸頻率處的成分顯著上升，這說明交感神經(jīng)對外周循環(huán)的作用減弱而副交感神經(jīng)的影響增加[8]。

2 血壓變異性的調控機制

血壓變異的影響因素有以下3種。①行為因素：包括體力活動（體位、運動、排尿、排便、食物消化等），腦力活動（大聲說話、快速發(fā)音、憂慮、快樂等情緒變化）以及吸煙、飲酒、喝咖啡等。②中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用和神經(jīng)反射：血壓變異性主要受自主神經(jīng)對心血管中樞的調控。白晝以交感神經(jīng)占優(yōu)勢，血壓變異性增強；夜間以迷走神經(jīng)為主導，血壓變異性減少。③機械和激素的因素：血壓變異與呼吸運動有關，與血漿兒茶酚胺、腎上腺皮質激素、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、血管加壓素、心房排鈉因子、生長激素等有關[9]。

一般認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)對血壓變異的發(fā)生起調控作用，但具體的神經(jīng)調節(jié)機制尚不清楚。Pickering等對血壓正常和高血壓患者進行對照研究，結果顯示血壓短期變化值和心率的變化呈線性關系，認為這種平行關系說明了中樞性平衡機制同時決定了心臟和血管方面的變化[3]。額爾敦其木格等[10]將93例原發(fā)性高血壓患者根據(jù)有無左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）分為LVH組與無LVH組，并納入46例年齡相近的正常血壓者作對照，結果顯示血壓變異性主要反映交感和迷走神經(jīng)對血管調節(jié)的動態(tài)平衡，反映自主神經(jīng)功能的完整性，交感神經(jīng)占優(yōu)勢，血壓變異性增高，迷走神經(jīng)為主導的血壓變異性減少。

3 血壓變異性對心腦血管疾病的影響

3.1 心血管損害 高血壓會造成心血管系統(tǒng)的損害，主要表現(xiàn)為LVH和血管動脈硬化。研究表明高血壓靶器官損害不僅和24 h平均血壓水平有關，而且與血壓變異性有著密切的關系[1]。血壓變異性與心血管損害的嚴重性相關聯(lián)，血壓變異性越高的高血壓患者靶器官損害越嚴重[11-12]。研究表明[13]高血壓時血壓變異性增大，主要是因為動脈壓力反射敏感性減退以及阻力小動脈結構重塑導致血管的收縮反應性增強。在24 h平均血壓值相似的高血壓患者中血壓變異性較大者有較高的靶器官損害的綜合評分，而且在隨著時間延長，左室質量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMI）也顯著增加[13]。Gianfranco等[14]將108例高血壓患者根據(jù)24 h平均血壓水平的高低分為5組，每一組中血壓均值相同，但血壓變異度較大（采用24 h標準差評價）患者的靶器官損害程度較變異度較小的患者更為嚴重。其結果表明血壓變異度越大的患者具有越嚴重的靶器官損害。血壓變異性大也導致臨床伴隨疾病的發(fā)生率增高。臨床實踐提示，心肌梗死、心源性猝死、短暫性心肌缺血、卒中等在1 d中的發(fā)生率并不是平均分布的，在早晨有更大的危險性，而血壓清晨升高與這種災難事件有相關性[15]。

LVH是高血壓導致心臟損害的重要特征。而血壓變異性與高血壓LVH之間的關系也被越來越多的研究證實。有研究納入原發(fā)性高血壓患者100例，其中高血壓LVH組40例，高血壓無LVH組60例，對照組正常血壓者50例。予動態(tài)血壓監(jiān)測儀24 h連續(xù)記錄，統(tǒng)計各時間段血壓均值及血壓變異性。結果顯示，高血壓LVH組與高血壓無LVH組及正常對照組比較，24 h各時間段的血壓均值和血壓變異性的差異均有顯著差異。高血壓無LVH組與正常對照組比較，血壓均值差異有顯著性，血壓變異性比較，除白晝收縮壓變異性差異具有顯著性外，其余差異無顯著性，可見動態(tài)血壓變異性與高血壓LVH密切相關[16]。張品菊[17]研究也得出了相同結論。該研究納入了原發(fā)性高血壓患者100例，通過心電圖、超聲心動圖檢查確定有無LVH。同期選擇正常血壓45例為對照組，采用24 h標準差來評價血壓變異性。結果表明，高血壓LVH組的血壓均值及血壓變異性顯著高于正常對照組及無LVH組。而無LVH組與正常對照組血壓均值比較有顯著差異性，但血壓變異性除收縮壓變異性有明顯差異外，其余無明顯差異，可見動態(tài)血壓變異性與高血壓LVH有密切關系；收縮壓均值及收縮壓變異性比舒張壓均值及舒張壓變異性與LVH的關系更密切。然而，血壓水平和血壓變異性的調控機制并不相同，因此，動態(tài)血壓變異性也可能是有別于平均血壓水平的一項獨立的心血管活動指標。Hisashi等[18]通過主動脈竇去神經(jīng)的方法制作成高血壓伴高度血壓變異的大鼠動物模型，發(fā)現(xiàn)主動脈竇去神經(jīng)顯著加劇左心室（心肌細胞）的肥大與纖維化，削弱左心室的收縮功能而不改變大鼠的平均動脈壓，該研究表明血壓變異對LVH有重要作用。Miao等[19]用去竇弓神經(jīng)的Wistar大鼠建立血壓變異性高而血壓正常的動物模型，并與原發(fā)性高血壓大鼠相比較，高的血壓變異性與高血壓相比較，能夠導致更嚴重的腎臟損害、大血管重構和LVH。

血壓變異性在預測心血管事件的發(fā)生中也起到重要作用。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈病變與血壓變異程度有很大關系，血壓波動增大時，血流對血管內皮細胞的剪切應力會隨之增加，加速血管內皮損害[20]。Su等[21]觀察發(fā)現(xiàn)去竇弓神經(jīng)的大鼠24 h血壓變異性明顯增高，實驗4周后，大鼠發(fā)生心肌損傷、腎功能損傷和血管重構。而平均血壓水平正常的患者，如果血壓變異性較大，是否出現(xiàn)組織灌注時高時低，以及內皮細胞功能下降進而出現(xiàn)形態(tài)學變化呢？近期研究表明[22]，對236例入選病例行冠脈造影術，術后1周內監(jiān)測24 h動態(tài)血壓，記錄各血壓值。最后計算各血壓變異系數(shù)及動態(tài)脈壓指數(shù)（dynamic pulse pressure index，PPI）。冠狀動脈病變的程度用病變的血管支數(shù)及Gensini積分表示。結果顯示：冠狀動脈病變組中，24 h脈壓指數(shù)、白晝脈壓指數(shù)、夜間脈壓指數(shù)、24 h收縮壓、舒張壓變異系數(shù)、白晝收縮壓、舒張壓變異系數(shù)、夜間收縮壓、舒張壓變異系數(shù)均顯著高于冠狀動脈正常組，血壓變異系數(shù)及24 h動態(tài)脈壓指數(shù)隨冠狀動脈血管病變支數(shù)的增加而逐漸增加。多因素（包括高血壓、糖尿病、年齡、24 h收縮壓變異系數(shù)、24 h舒張壓變異系數(shù)、白晝收縮壓變異系數(shù)、白晝舒張壓變異系數(shù)、夜間收縮壓變異系數(shù)、24 h PPI，白晝PPI，夜間PPI）Logistic回歸分析結果顯示，24 h收縮壓變異系數(shù)和動態(tài)PPI與冠狀動脈病變程度的相關性最為顯著。結論為收縮壓變異系數(shù)和動態(tài)PPI是冠狀動脈病變的獨立危險因素，且有較好的預測價值。吳琳等[23]入選114例患者，完成320排動態(tài)容積CT及冠狀動脈造影檢查和24 h ABP檢查。根據(jù)冠狀動脈CT結果分為冠狀動脈狹窄組、冠狀動脈非狹窄組。結果顯示：相比冠狀動脈非狹窄組，冠狀動脈狹窄組的24 h收縮壓標準差、白晝舒張壓標準差和白晝收縮壓標準差明顯升高。年齡和24 h舒張壓標準差與冠狀動脈病變嚴重程度（severity of coronary artery lesions，SSS）評分之間呈正相關關系，該研究認為血壓變異性與冠狀動脈狹窄及SSS評分密切相關是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一項重要預測指標。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者隨著冠狀動脈病變的狹窄程度和范圍增大，血壓變異性顯著升高。血壓變異性對心臟的損害可能與其激活和加重心臟的慢性炎癥反應過程從而加速心臟結構重塑和動脈粥樣硬化進程有關，同時腎素-血管緊張素系統(tǒng)對該過程有重要的調節(jié)作用[24]。由于血壓變異性與冠狀動脈病變的程度、范圍呈相關性。因此，在臨床工作中應該重視對血壓變異性的監(jiān)測，篩查冠狀動脈粥樣硬化性心臟病高危因素患者的血壓變異性，從而更好地防止和延緩冠狀動脈心臟病的發(fā)生發(fā)展。

3.2 腦血管損害 頸動脈粥樣硬化是導致心腦血管疾病、特別是腦血管疾病的主要原因。用B超來測量頸總動脈（common carotid artery，CCA）內膜中層厚度（intima-media thickness，IMT）是估計頸動脈粥樣硬化的一個可靠指標。頸動脈血管壁內-中膜增厚是粥樣硬化的早期指征，斑塊形成是明顯特征。當斑塊形成并突入管腔時，由于其富含脂質、動脈壁順應性下降，應力增大，同時受高速血流沖擊，斑塊可發(fā)生破裂，暴露的脂質和膠原可激活血小板，由此啟動體內凝血系統(tǒng)而形成血栓，或發(fā)生出血、潰瘍、斑塊脫落等而造成缺血性腦血管病[25-26]。

高血壓是引起內膜中層增厚的重要原因之一，而血壓變異性增加與頸動脈硬化密切相關。Sander等[27]對286例高血壓患者進行預期3年的隨訪，通過ABPM監(jiān)測血壓的晝夜節(jié)律變化并通過完善頸動脈超聲檢查篩查頸動脈粥樣硬化情況，分別收集年齡、吸煙、血膽固醇、甘油三酯、收縮壓和舒張壓均值、白天收縮壓變異、夜間收縮壓變異等危險因素，研究血壓晝夜節(jié)律的改變和早期頸動脈粥樣硬化的關系，經(jīng)多因素回歸分析顯示收縮壓的變異是頸動脈IMT進展的最好預測指標。血壓變異性增高的患者顯示了單純性收縮期高血壓和缺血性心臟病發(fā)生率增高，IMT的進展也顯著增大，相反，有正常血壓變異性和夜間血壓的降低也顯示了最低的IMT進展。他們的數(shù)據(jù)提出血壓變異性每增高1 mmHg，IMT的進展就增加每年0.005 mm～0.012 mm，并且隨著白天收縮壓變異的增大（＞15 mmHg），早期頸動脈粥樣硬化的相對危險性顯著增加。Mancia等的研究[1]也發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化和高血壓患者的收縮壓或脈壓的變異性有獨立的相關性。Zakopoulos等[28]的研究亦證明血壓變異性特別是短時血壓變異，獨立于血壓水平和血壓晝夜模式等與頸動脈IMT增厚密切相關。

血壓晝夜節(jié)律紊亂也可導致缺血性腦血管病。研究發(fā)現(xiàn)，合并缺血性卒中的高血壓病患者與無缺血性卒中的高血壓病患者在高血壓程度及病程相似的條件下合并缺血性卒中患者的收縮壓和舒張壓夜間下降率均＜10%，晝夜節(jié)律進一步減弱甚至消失，從而造成夜間血壓升高，使心、腦、腎等靶器官長期處于高負荷狀態(tài)[29]。特別是老年高血壓病患者由于其血管反射及血壓自動調節(jié)障礙，血流動力學儲備能力明顯降低，易造成血液狀態(tài)紊亂，引起腦血流量下降，從而導致缺血性腦血管事件發(fā)生[30]。

由此可見，高血壓的靶器官損害（target organ damage，TOD）不僅和24 h血壓平均值、血壓晝夜節(jié)律有關，而且與血壓變異性關系密切。由于血壓水平和血壓變異性的調控機制并不相同，動態(tài)血壓變異性也可能是有別于平均血壓水平的一項獨立的心血管活動指標。通過血壓變異性的高低，對預測高血壓LVH及靶器官損害和不良心血管事件具有重要價值。提示對于高血壓患者的藥物治療，不僅要將血壓控制在正常水平，而且還要降低血壓變異性，才可避免或延緩LVH的發(fā)生，從而減少未來不良心血管事件的發(fā)生。

隨著動態(tài)血壓監(jiān)測技術在臨床的廣泛應用，ABPM的各項指標日益引起廣大科研工作者和臨床醫(yī)師的高度重視，降壓治療的目標已不再局限于只降低平均血壓值，還應更關注患者的血壓變異性。臨床工作中，選用降壓谷/峰比值大的長效藥物可有望降低血壓變異性，達到24 h平穩(wěn)降壓，以更好地預防高血壓對心腦血管的損害。

4 血壓變異性異常引起靶器官損害的機制及臨床意義

在血壓水平一定的情況下，血壓變異性大引起或加重靶器官損害的機制可能包括以下幾個方面：①內皮細胞損傷[21，31]；②炎癥反應[32-33]；

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【點睛】

血壓變異性與高血壓靶器官損害相關，血壓變異增強明顯加重高血壓靶器官損害程度并惡化其預后。