我國急性缺血性卒中靜脈溶栓管理模式的探索

樓敏，張圣

重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是目前國內(nèi)外指南一致推薦的缺血性卒中急性期最佳治療方案，從1995年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）研究到2003年歐洲協(xié)作急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS），發(fā)病4.5 h內(nèi)治療是溶栓安全性與有效性的根本。然而截至2011年，我國的靜脈溶栓率僅為1.6%[1]，時間窗強烈制約著臨床上溶栓治療的開展。傳統(tǒng)的靜脈溶栓模式強調(diào)“時間就是大腦”，即基于臨床癥狀以及快速計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃排除腦出血后給藥。該模式雖然對發(fā)病到溶栓時間（door to needle time，DNT）可控性強，但存在誤診和出血風(fēng)險的缺陷。隨著我國臨床溶栓技術(shù)的不斷推廣，越來越多的國外的優(yōu)秀經(jīng)驗以及影像學(xué)研究進展都在為建立更為合理的溶栓流程貢獻靈感。因此，加強對早期缺血性卒中患者治療管理的模式建立勢在必行，如何建立高效且安全的靜脈溶栓理念和可操作流程是關(guān)鍵。

1 改進溶栓流程，重在因地制宜

溶栓流程的優(yōu)劣不僅是醫(yī)療技術(shù)的體現(xiàn)，也反映了各部門醫(yī)療資源整合和醫(yī)院綜合管理的能力。目前國外經(jīng)驗主要分為兩大派別：歐洲流派和美國流派。兩者各有所長，對我國的溶栓流程管理皆提供了寶貴經(jīng)驗。

歐洲流派的溶栓流程充分踐行了極簡美學(xué)，最大程度地整合溶栓所需資源，從而一步到位。作為這一類的代表之一，芬蘭赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院在1995-2011年通過對溶栓流程不斷改進，將DNT大幅縮減并穩(wěn)定在20 min[2]。該醫(yī)院從2002年開始在CT室施行rt-PA首劑給藥，之后進一步將患者首診地點從急診移至CT室，從而極大簡化了溶栓流程。該方法也被澳大利亞墨爾本皇家醫(yī)院（Royal Melbourne Hospital，RMH）成功復(fù)制，2012年，45 min內(nèi)完成溶栓流程者占RMH所有溶栓患者的65%，全年中時間窗內(nèi)溶栓患者平均DNT縮減至25 min[3]。另一值得借鑒的溶栓模式是德國柏林卒中研究中心發(fā)起的院前急性神經(jīng)治療和醫(yī)療護理優(yōu)化（Pre-Hospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical care in Stroke，PHANTOM-S）試驗[4]。該研究采用特殊的卒中急救移動單元（stroke emergency mobile unit，STEMO）（配備CT機以及神經(jīng)科和影像科醫(yī)師）開展溶栓治療?；颊咭贿M入移動單元就接受CT掃描，掃描結(jié)果由神經(jīng)放射科醫(yī)師進行審核，同時神經(jīng)科醫(yī)師對患者進行臨床評估。如患者符合治療標準即在移動單元中完成rt-PA治療。2014年該研究項目的階段性成果顯示，采用STEMO進行溶栓治療比傳統(tǒng)的溶栓流程縮短25 min，且不增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險（STEMO 7/200 vs 傳統(tǒng)流程22/323，P=0.06）[5]。

相比之下，基于地域和文化特點，美國流派則更多地體現(xiàn)了諸如戴明環(huán)（Plan-Do-Check-Action，PDCA）等管理學(xué)價值。2011年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）跟著指南走（Get With The Guidelines，GWTG-Stroke）研究啟動了目標（TARGET）項目，初始目標為：50%以上的卒中患者能在到達醫(yī)院1 h內(nèi)獲得治療。啟動TARGET干預(yù)措施后，平均每個季度DTN≤60 min患者的增長率為6.2%。截至2013年底，采用TARGET改進措施的醫(yī)院的平均DNT已從2009年的74 min縮短至2013年的59 min（P＜0.001）；DTN≤60 min患者比例也達到53.3%。此外，采取TARGET干預(yù)措施后發(fā)病36 h內(nèi)發(fā)生癥狀性出血比例較干預(yù)前降低1%（干預(yù)前5.68% vs 干預(yù)后4.68%，P＜0.001），出院后直接回家的患者比例升高5%（干預(yù)前37.6% vs 干預(yù)后42.7%，P＜0.001）[6]。有意義的是，TARGET項目發(fā)現(xiàn)，快速分類和卒中小組集合（平均縮短8.1 min）、緊急呼叫系統(tǒng)（縮短4.3 min）以及急診儲存rt-PA（縮短3.5 min）是縮短DNT最有效的方法[7]。但是該研究項目沒有給出進一步縮短DNT的方法，很多改進方法目前仍在探索之中。

上述國外經(jīng)驗為今后我國溶栓流程提供了巨大的改進空間，但無論是設(shè)計理念還是管理學(xué)的借鑒，國家衛(wèi)生機構(gòu)的政策支持是不可或缺的。我國在2012年正式啟動了多學(xué)科規(guī)范化卒中溶栓項目（Multidisciplinary and Organized Stroke Thrombolytic therapy project，MOST），該項目旨在探索并規(guī)范適合中國的rt-PA靜脈溶栓流程，將為未來的溶栓流程改進建立有效的溝通與合作平臺。

2 完善溶栓流程，重在控制出血轉(zhuǎn)化

溶栓流程的合理程度應(yīng)不僅限于DNT長度的考量，還應(yīng)納入安全性的評估。與一些臨床因素相比，影像學(xué)檢查更關(guān)注于反映腦組織局部特征。由于溶栓后出血轉(zhuǎn)化最常見于顱內(nèi)局部，并因此對結(jié)局造成嚴重影響。通過特定的影像學(xué)檢查將能夠為溶栓治療提供必要的安全性信息，對溶栓決策起著關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。

2.1 原始圖像標志物：簡易經(jīng)典 CT平掃能夠提供的出血轉(zhuǎn)化預(yù)測信息主要包括大腦中動脈高密度征以及低信號范圍大于大腦中動脈供血區(qū)域1/3，這是通過量化影像學(xué)特征來預(yù)測出血風(fēng)險的開端。此后，重組尿激酶動脈溶栓（Intra-arterial Pro-Urokinase for Acute Ischemic Stroke，PROACT II）研究發(fā)現(xiàn)，Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）與癥狀性出血風(fēng)險可能有相關(guān)性，ASPECTS＜7分的患者其癥狀性出血比例遠高于ASPECTS≥7分的人群［15.3% vs 8.7%，相對危險（relative risk，RR）=2.2］[8]。另外有研究發(fā)現(xiàn)ASPECTS＜7分與低信號范圍大于大腦中動脈區(qū)域1/3具有顯著相關(guān)性[9]，進一步支持ASPECTS或可應(yīng)用于溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險評估。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）早期腦實質(zhì)高信號可間接反映腦組織缺血時間。多項研究表明，對發(fā)病時間較長的患者，F(xiàn)LAIR高信號與溶栓后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)。尤其對于發(fā)病時間不明或覺醒卒中患者，F(xiàn)LAIR高信號可能更有意義[10]，但該指標與溶栓后出血的關(guān)系有待MRI指導(dǎo)覺醒卒中溶栓的有效性和安全性研究（Efficacy and safety of MRI based thrombolysis in wake-up stroke，WAKE-UP）的進一步證實。

2.2 多模式灌注影像研究：方興未艾 雖然CT平掃可行性強，但是仍然有很多患者在不存在上述預(yù)警征象的情況下出現(xiàn)了溶栓后出血轉(zhuǎn)化。CT腦灌注成像（CT perfusion，CTP）以其更為豐富的信息量兼具掃描時間短的優(yōu)勢成為卒中急性期檢查的絕佳備選方案。

發(fā)掘CTP預(yù)測出血轉(zhuǎn)化的最佳灌注參數(shù)在近年經(jīng)歷了從腦血流量（cerebral blood flow，CBF）到腦血容積（cerebral blood volume，CBV）再到達峰時間（Tmax）的轉(zhuǎn)變。低CBF水平對出血轉(zhuǎn)化的影響最早在單光子發(fā)射體層攝影術(shù)（single photon emission computed tomography，SPECT）和XeCT研究中得到證實[11]，該結(jié)果雖未在CTP上獲得驗證，卻發(fā)現(xiàn)CBV為預(yù)測溶栓后出血轉(zhuǎn)化的最佳灌注參數(shù)。一項多中心動脈溶栓的回顧性研究結(jié)果顯示，CBV＜1.8 ml/100 g能夠預(yù)測出血轉(zhuǎn)化[12]。CBV的這一表現(xiàn)在MRI灌注成像中也得以證實，在對極低腦血容積（very low cerebral blood volume，VLCBV）（低于健側(cè)2.5%）、彌散加權(quán)像（diffusion-weighted imaging，DWI）體積對出血轉(zhuǎn)化預(yù)測效力的比較中發(fā)現(xiàn)，較梗死范圍而言，VLCBV體積能更好地預(yù)測溶栓后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險；以2 ml為VLCBV閾值時對腦實質(zhì)血腫（parenchymal hematoma，PH）型出血的預(yù)測效果最佳[13]。而最新研究表明，CTP中Tmax＞14 s能比rCBV更好地預(yù)測PH型出血，Tmax＞14 s，病灶大于5 ml對PH型出血的預(yù)測敏感度為79%，特異度為68%[14]，但有待在大樣本中進行驗證。

2.3 側(cè)支循環(huán)水平評估：尚在啟步 側(cè)支水平的評估最早源于數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA），但為了應(yīng)用在卒中急性期診斷，近年研究著力于開發(fā)適用于CT的側(cè)支評估方法。早期研究利用ASPECTS、區(qū)域軟腦膜評分（regional Leptomeningeal Score，rLMC）評估CT血管成像（CT angiography，CTA）影像中的血管缺損情況。有研究對比溶栓前后軟腦膜側(cè)支復(fù)灌程度，發(fā)現(xiàn)溶栓后側(cè)支大量復(fù)灌（ASPECTS增加6分以上）與癥狀性出血相關(guān)。但是由于CTA是單時相成像且無法辨別血流方向，對側(cè)支的評估存在一定誤差。而基于CTP的動態(tài)CTA則彌補了這一缺陷，可同時評估側(cè)支開放的范圍與速度，最大程度地模擬了DSA。但截至目前，側(cè)支評估指標多用于預(yù)測梗死后再通、再灌或遠期預(yù)后，與出血相關(guān)性的研究較少，且多為陰性結(jié)果，因此側(cè)支循環(huán)對出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測能力尚處于研究階段。

3 結(jié)語

長期以來，國內(nèi)外各大醫(yī)療中心時間窗內(nèi)靜脈溶栓的遠期獲益比例僅浮動在50%上下，這意味著仍有近半數(shù)患者即使在發(fā)病4.5 h內(nèi)接受治療仍然不能獲益。但研究表明，每1000例缺血性卒中患者中，rt-PA給藥每提前15 min，即可減少4例院內(nèi)死亡，出院時行走能力改善的患者增加18例[15]。這一研究充分證明rt-PA靜脈溶栓存在時間依賴，也進一步強調(diào)了卒中溶栓流程管理的重要性。

目前我國的靜脈溶栓研究正蓬勃興起，雖然大多數(shù)中心為了加快DNT而未能選擇高級影像學(xué)作為溶栓前檢查模式，但隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷改進，高級影像學(xué)的掃描時間將不斷縮短。目前采用并行磁共振成像（parallel magnetic resonance imaging，pMRI）技術(shù)可使磁敏感序列從原來的8 min縮短到3 min以內(nèi)完成[16]，這將有效推廣MRI應(yīng)用于卒中急性期診斷。此外，還可以通過不斷加強國際合作，汲取國外優(yōu)秀的卒中管理理念和先進技術(shù)以改進現(xiàn)有模式。尤為重要的是，我們更應(yīng)該關(guān)注本土數(shù)據(jù)的特點，積極利用大數(shù)據(jù)時代的研究成果，建立適合在中國開展的卒中急性期靜脈溶栓治療實踐。最后，加強靜脈溶栓管理的終極目的是改善溶栓預(yù)后。發(fā)達國家近10年的居民卒中發(fā)病率，致死率和致殘率都在不斷下降（分別下降12%、37%和36%）[17]，這代表了公共衛(wèi)生與臨床醫(yī)療管理的雙贏。因此，未來在我國公共衛(wèi)生管理策略中加入卒中溶栓管理項目或?qū)⑦M一步推動國民健康與醫(yī)療技術(shù)的共同發(fā)展。

1 Wang Y, Liao X, Zhao X, et al. Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China:analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry (CNSR)[J]. Stroke, 2011,42:1658-1664.

2 Meretoja A, Strbian D, Mustanoja S, et al. Reducing inhospital delay to 20 minutes in stroke thrombolysis[J].Neurology, 2012, 79:306-313.

3 Meretoja A, Weir L, Ugalde M, et al. Helsinki model cut stroke thrombolysis delays to 25 minutes in Melbourne in only 4 months[J]. Neurology, 2013,81:1071-1076.

4 Weber JE, Ebinger M, Rozanski M, et al. Prehospital thrombolysis in acute stroke:results of the PHANTOM-S pilot study[J]. Neurology, 2013, 80:163-168.

5 Ebinger M, Winter B, Wendt M, et al. Effect of the use of ambulance-based thrombolysis on time to thrombolysis in acute ischemic stroke:a randomized clinical trial[J]. JAMA, 2014, 311:1622-1631.

6 Fonarow GC, Smith EE, Saver JL, et al. Timeliness of tissue-type plasminogen activator therapy in acute ischemic stroke:patient characteristics, hospital factors,and outcomes associated with door-to-needle times within 60 minutes[J]. Circulation, 2011, 123:750-758.

7 Xian Y, Smith EE, Zhao X, et al. Strategies used by hospitals to improve speed of tissue-type plasminogen activator treatment in acute ischemic stroke[J]. Stroke,2014, 45:1387-1395.

8 Hill MD, Rowley HA, Adler F, et al. Selection of acute ischemic stroke patients for intra-arterial thrombolysis with pro-urokinase by using ASPECTS[J]. Stroke, 2003,34:1925-1931.

9 Demaerschalk BM, Silver B, Wong E, et al. ASPECT scoring to estimate >1/3 middle cerebral artery territory infarction[J]. Can J Neurol Sci, 2006, 33:200-204.

10 Kim BJ, Kim HJ, Lee DH, et al. Diffusion-weighted image and fluid-attenuated inversion recovery image mismatch:unclear-onset versus clear-onset stroke[J].Stroke, 2014, 45:450-455.

11 Ueda T, Hatakeyama T, Kumon Y, et al. Evaluation of risk of hemorrhagic transformation in local intraarterial thrombolysis in acute ischemic stroke by initial SPECT[J]. Stroke, 1994, 25:298-303.

12 Bhatt A, Vora NA, Thomas AJ, et al. Lower pretreatment cerebral blood volume increases hemorrhagic risks after intra-arterial revascularization in acute stroke[J]. Neurosurgery, 2008, 63:874-879.

13 Campbell BC, Christensen S, Butcher KS, et al.Regional very low cerebral blood volume predicts hemorrhagic transformation better than diffusionweighted imaging volume and thresholded apparent diffusion coefficient in acute ischemic stroke[J]. Stroke,2010, 41:82-88.

14 Yassi N, Parsons MW, Christensen S, et al. Prediction of poststroke hemorrhagic transformation using computed tomography perfusion[J]. Stroke, 2013,44:3039-3043.

15 Saver JL, Fonarow GC, Smith EE, et al. Time to treatment with intravenous tissue plasminogen activator and outcome from acute ischemic stroke[J]. JAMA,2013, 309:2480-2488.

16 Fruehwald-Pallamar J, Szomolanyi P, Fakhrai N, et al.Parallel imaging of the cervical spine at 3T:optimized trade-off between speed and image quality[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 2012, 33:1867-1874.

17 Feigin VL, Forouzanfar MH, Krishnamurthi R, et al. Global and regional burden of stroke during 1990-2010:findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet, 2014, 383:245-254.