磁共振技術在急性缺血性卒中出血轉化預測中的應用

金信春，樓敏

缺血性卒中是我國居民致殘率及致死率極高的疾病之一，國內外指南推薦的4.5 h內接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓治療是缺血性卒中急性期治療的唯一有效方法[1]，但同時存在出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）風險[2]。影像學檢查能夠為溶栓后HT提供必要的預測信息。近年，多模式磁共振技術不僅應用于明確缺血性卒中診斷，同時，與傳統計算機斷層掃描（computed tomography，CT）相比，能夠通過反映細胞代謝障礙，組織灌注缺損，血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）破壞等生理機制[3]而提高HT的預測能力。本文將對磁共振技術對預測缺血性卒中溶栓后HT的研究進展做綜述如下。

1 磁共振彌散成像和表觀彌散系數

磁共振彌散成像（diffusion weighted imaging，DWI）是基于水分子布朗運動來檢測早期缺血病灶的成像技術。缺血性卒中早期腦組織發生細胞毒性水腫[3]，胞內腫脹限制了胞外分子的布朗運動，在DWI上呈高信號。表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）圖像可量化水分子在缺血組織中的彌散受限程度，ADC值的降低與腦組織細胞毒性水腫的程度呈正相關[4]。彌散和灌注影像評估卒中進展（the Diffusion and perfusion imaging Evaluation For Understanding Stroke Evolution，DEFUSE）研究將基線DWI高信號體積≥100 ml定義為“惡性征象”，發現其與靜脈溶栓后的HT風險密切相關[5]。Tong等發現，在HT區內ADC≤550×10-6mm2·s-1的像素比例明顯大于無HT區，Selim等進一步發現基線梗死區內ADC≤550×10-6mm2·s-1的體積越大，溶栓后HT越多[6-7]。但上述關于DWI和ADC的研究也存在不足，包括樣本量不足，入組標準及治療方式未統一等。故在應用該技術預測HT時，確定其適用患者就極為重要。

2 磁共振成像液體衰減反轉恢復序列

缺血性卒中早期磁共振成像液體衰減反轉恢復序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）高信號可能為缺血性細胞毒性水腫所致，可間接反映局部缺血的嚴重性，故推測其可能預測HT[8]。Campbell等研究認為，基線FLAIR上腦實質高信號出現時間很重要，發病3 h內出現的FLAIR高信號能預測HT，但超過3 h后出現則不能預測，由此推測3 h內就出現FLAIR高信號者缺血損傷更嚴重[9]。今年Ruchira等將梗死區內FLAIR高信號的信號值與對側相比，獲得FLAIR比值（FLAIR ratio，FR），發現發病9 h內缺血性卒中患者的高FR值與基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平的升高，以及HT的發生顯著相關，推測缺血后早期出現FLAIR高信號意味著BBB破壞，進而更易發生HT[10]。

3 動態磁敏感對比增強灌注成像

動態磁敏感對比增強灌注成像（dynamic susceptibility contrast-perfusion weighted imaging，DSC-PWI）是基于造影劑磁敏感效應的成像技術。造影劑首次通過毛細血管床時，其磁敏感效應會導致T2或T2*信號減少。連續追蹤測量這種信號改變，可以得到時間-信號強度曲線，并由此計算出腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、腦血流平均通過時間（mean transit time，MTT）、腦血流達峰時間（Tmax）等反映組織灌注情況的參數[11]。

3.1 腦血流達峰時間 Tmax間接代表了造影劑達到最大濃度所需時間，Tmax延遲越嚴重，腦組織缺血程度越嚴重[12]。Kim等研究以大腦中動脈為責任血管的缺血性卒中患者時，發現基線Tmax≥8 s的體積越大，其灌注缺損越嚴重，治療后HT的風險越高[13]。Mlynash等對多中心數據庫進行回顧性研究發現，基線Tmax≥8 s的體積不小于85 ml與再灌注患者的預后及HT的關系更密切，但對未再灌注的患者則無明顯預測效應[14]。目前Tmax雖已被多個研究證實可用于預測HT，但仍缺乏一個公認的閾值。

3.2 極低腦血容量 CBV代表特定時間內通過腦組織的血容量，通常反映腦組織的不可逆性損傷，CBV降低越嚴重，灌注缺損越嚴重。Campbell等分別對以0%、2.5%、5%和10%為閾值標準確定的極低腦血容量（very low cerebral blood volume，VLCBV）區域進行研究，發現以2.5%確定的基線VLCBV體積大于2 ml者在rt-PA溶栓治療后發生血腫型HT的風險較高，尤其適用于治療后發生再灌注的患者[15]。最近，Hermitte等的研究也驗證了該結論，認為以2.5%界定的VLCBV體積大于2 ml能預測溶栓治療后的血腫型HT[16]。血腫型HT者預后不良，VLCBV對其的預測作用有利于溶栓決策。

4 血腦屏障通透性評估技術

急性缺血性卒中發生HT的風險隨BBB完整性的破壞而增加，因此血腦屏障通透性（blood-brain barrier permeability，BBBP）技術在HT的預測中起著重要的作用。

4.1 基于動態造影劑增強的T1成像 動態造影劑增強（dynamic contrast-enhanced，DCE）3D梯度回波序列（gradient recalled-echo，GRE）的原始影像數據經軟件處理后，可生成定量滲透性（quantitative permeability，KPS）影像，在引入的“Patlak”模型（圖1）中運用線性回歸[17]，可以計算出KPS值。

圖1 基于一個單向二隔區的示蹤劑運動模型計算KPS注：：造影劑在組織中的濃度；：造影劑在血管中的濃度；：局部的腦血容量；KPS：定量滲透性

研究表明，KPS值能反映顱內微血管的滲透性，因此KPS最早被運用于腦腫瘤的組織學和病理學分級[18]。此后Kassner驗證了KPS值能反映缺血性卒中患者急性期BBB的破壞，并發現若患者的KPS＜0.67 ml·100 g-1·min-1，其接受r t-PA治療后H T的風險較低；若KPS≥0.67 ml·100 g-1·min-1，則溶栓后HT風險增高[19]。但該研究只納入36例患者，尚需大樣本臨床研究獲得最佳的KPS閾值。

4.2 基于動態磁敏感對比增強的T2*成像 在基于DSC的T2*圖像上，每個體素的信號強度（signal intensity，SI）改變得到T2*弛豫率（△R2*），可以通過以下公式計算得到[11]：

其中回波時間（echo time，TE）是磁共振掃描設定的參數，SIo和SIt分別是所選區域初始和t時刻的信號強度。通過連續追蹤測量△R2*的改變，得到△R2*-時間曲線（圖2）[11]。

圖2 △R2*-時間曲線

在此基礎上引入伽馬函數產生了理論△R2*-時間曲線。理論曲線可以分離實際曲線上造影劑的首過相和再循環相，通過兩條曲線之間的差異可以得到參數：造影劑斜率（contrast slope，CS）、峰點高度（peak height，PH）、相對再循環系數（relative recirculation，rR）和回復百分比（percentage recovery，%R），其間接反映了BBBP（如圖2）。研究發現，rR值的增大、%R值的減小、CS出現負值均提示BBB破壞，而此類患者HT的風險增高[20]。2013年，Scalzo等在一項263例卒中患者的多中心研究中分別引入了線性和非線性的預測模型，證實了上述參數對HT的預測作用，并發現%R是預測HT的最佳參數[21]。

4.3 增強T1掃描 動物研究中已證實，增強T1加權像上腦實質高信號與再通治療后HT相關，原因可能為BBB破壞、小的造影劑分子外滲到血管外所致[22]。Eung等對55例起病6 h內的卒中患者回顧性分析發現，基線增強T1上存在腦實質高信號的5例患者均發生了HT，提示早期T1強化對預測HT有較高的特異性[23]。

5 靜脈顯像：毛刷征

6 其他

除上述磁共振系列之外，還有一些磁共振技術可用于預測HT，例如FLAIR上的血管高信號[26]，磁敏感成像（susceptibility weighted imaging，SWI）上的微出血[27]等，都可能預示著HT的發生。

現今，基于磁共振特定序列的參數和影像能提供全面而詳細的信息，幫助臨床醫師評估患者缺血的嚴重程度以及發生HT風險，決定其是否適合接受溶栓治療。不過較長的掃描時間，明顯延長了患者起病至接受治療的時間，因此對于起病時間短，診斷明確的患者，磁共振技術在急性期的價值還有待商榷。但是在面臨起病時間較長，甚至已經超過4.5 h，或是起病時間未知，診斷不明確的患者時，磁共振技術不僅能夠明確診斷，還可以提高rt-PA靜脈溶栓的安全性，延長部分患者的治療時間窗，其價值是毋庸置疑的。而在基線有多種影像數據時，如何將它們與臨床資料結合起來綜合性地評估患者的病情和發生HT的風險就極為重要，最終使更多的患者能夠得到最有效的治療，降低缺血性卒中所帶來的危害。

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