卒中后反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良危險因素研究

葉青，李長清，王蕾，張仲，高勵

卒中后反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良（reflex sympathetic dystrophy，RSD）又稱卒中后肩-手綜合征（shoulder-hand syndrome，SHS），于1994年被國際疼痛研究學(xué)會歸納為復(fù)雜的局部疼痛綜合征Ⅰ型（complex regional pain syndrome I，CRPS-I），是臨床上較為常見的一種卒中并發(fā)癥。卒中后RSD主要發(fā)生在卒中后1～3個月，其發(fā)病率為12.5%～61%[1]，已成為影響卒中患者肢體神經(jīng)功能康復(fù)要素之一。我們前瞻性登記了2011年4月～2013年1月在成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科及康復(fù)理療科住院治療的卒中患者，通過跟蹤隨訪12周，確定是否出現(xiàn)該并發(fā)癥，進(jìn)而研究卒中后RSD的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 該研究經(jīng)成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，連續(xù)入組2011年4月～2013年1月在成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科及康復(fù)理療科住院治療的卒中（腦出血、腦梗死）患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議的各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)所確定的卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)頭顱計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查確診并除外顱內(nèi)腫瘤；②不同程度損傷上肢運(yùn)動功能，且該側(cè)肢體為首次受累；③入組患者意識清楚，檢查合作，無明顯智能減退，無陽性精神障礙個人史和家庭史；④卒中發(fā)病2周以內(nèi)；⑤除外既往有心、肺、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重病變的患者。所有入組者均簽署知情同意書。

隨訪12周后根據(jù)是否出現(xiàn)RSD分成2組：非RSD組，即卒中后12周內(nèi)未出現(xiàn)RSD的患者；RSD組，即隨訪12周內(nèi)出現(xiàn)RSD的患者。RSD診斷采用1994年國際疼痛研究學(xué)會RSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，即：①有導(dǎo)致運(yùn)動障礙的相關(guān)事件或因素；②持續(xù)疼痛、異常疼痛或痛覺過敏，而且疼痛程度與損傷不成比例；③在疼痛部位出現(xiàn)局部水腫、皮膚血流學(xué)改變、異常出汗功能；④除外外傷、肩周炎、頸椎病、心肌梗死等導(dǎo)致疼痛和功能障礙的情況。其中，第1條標(biāo)準(zhǔn)為非必要條件，滿足2～4條即可診斷。

1.2 研究方法

1.2.1患者登記 由經(jīng)專門培訓(xùn)后的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師納入符合入組要求的病例，入組時填寫自制卒中登記表，包括性別、年齡、卒中類型（包括腦出血與腦梗死兩種）、運(yùn)動功能障礙、肌張力變化等。登記既往史和伴發(fā)病，并對之量化評分（表1～2），相應(yīng)疾病均依據(jù)其診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中患肢運(yùn)動功能采用Brunnstorm偏癱運(yùn)動功標(biāo)準(zhǔn)：①肩峰下可觸及凹陷；②兩側(cè)肩正位片上患側(cè)肩峰與肱骨頭間隙＞14 mm，或患側(cè)與健側(cè)相比，患側(cè)的間隙比健側(cè)大10 mm。隨訪方式為門診復(fù)診，部分患者為社區(qū)回訪，隨訪人員為對患者不知情的神經(jīng)科或康復(fù)科住院醫(yī)師或主治醫(yī)師。

表1 既往病史評分

表2 伴發(fā)病評分

1.2.3 統(tǒng)計分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，采用卡方檢驗進(jìn)行組間比較；符合正態(tài)分布的計量資料以（s）表示，偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用t檢驗或秩和檢驗進(jìn)行組間比較，可信區(qū)間95%。檢驗水平設(shè)置為0.05。將單因素分析有意義的變量納入多因素回歸分析，用COX模型分析卒中后RSD獨(dú)立影響因素。能評價[5]的上肢運(yùn)動功能評價，分為Ⅰ～Ⅵ級。肌張力分為減低和增高，肌張力增高采用改良Ashworth痙攣評定法（modified Ashworth Scale for Spasticity）[6]，分為0～Ⅳ級。患者入組時的神經(jīng)功能評估采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）；生活能力的評定采用巴氏指數(shù)（Barthel Index，BI）。情緒狀態(tài)采用醫(yī)院焦慮抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）評價，焦慮及抑郁評分均以≥8分作為陽性[7-8]。

1.2.2 隨訪 隨訪患者時間為卒中起病后第2周、4周、8周和12周，隨訪指標(biāo)為RSD及肩關(guān)節(jié)半脫位的診斷標(biāo)準(zhǔn)所列內(nèi)容。肩關(guān)節(jié)半脫位的診斷

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的卒中患者共142例，失訪13例（9.2%），這13例在失訪前均未發(fā)生RSD；死亡2例（1.4%），余下127例資料完整者納入分析。127例患者，年齡41～86歲，平均年齡（69.8±8.4）歲。其中男性75例（59.1%），女性52例（40.9%）。既往史評分范圍1～15，平均5（4，8）分；合并癥評分范圍1～16分，平均6（4，10）分。腦出血39例，占30.7%；腦梗死88例，占69.3%。基線NIHSS 8（4，12）分。BI評分范圍10～100，平均50（40，60）分。隨訪期間發(fā)生肩關(guān)節(jié)半脫位者43例，占33.9%；發(fā)生RSD42例，占33.1%。

2.2 卒中后RSD出現(xiàn)與卒中時間關(guān)系 127例卒中患者隨訪期間共發(fā)生RSD42例，占33.1%。其中在起病后1周內(nèi)4例（9.5%），1～2周10例（23.8%），2～4周15例（35.7%），4～8周8例（19.1%），8～12周5例（11.9%）。

2.3 卒中后RSD的單因素分析 為避免卡方檢驗時單元格期望值＜5，將Brunnstorm運(yùn)動功能評價Ⅰ～Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級、Ⅴ～Ⅵ級分別合為1組，肌張力減低、0級、Ⅰ級、Ⅰ+～Ⅱ級分別為1組。RSD組與非RSD組比較（表3～4），RSD組和非RSD組間性別、年齡、卒中類型、既往史評分、感覺障礙、合并癥評分、NIHSS評分及焦慮評分沒有顯著性差異。肩關(guān)節(jié)半脫位、抑郁評分、Brunnstorm偏癱運(yùn)動功能評價、肌張力變化有顯著差異（表3）。

2.3 卒中后影響RSD發(fā)生的多因素分析 將前述進(jìn)行單因素分析有意義（P＜0.05）的各項指標(biāo)引入COX回歸模型，結(jié)果顯示影響卒中后RSD發(fā)生的獨(dú)立因素有：肩關(guān)節(jié)半脫位、運(yùn)動功能障礙、NIHSS評分、抑郁及合并癥評分；而BI、肌張力變化等不是RSD發(fā)生的獨(dú)立影響因素（表5）。

3 討論

卒中后RSD是臨床上常見的卒中并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為患肢出現(xiàn)感覺、自主神經(jīng)和運(yùn)動障礙，晚期可發(fā)展為營養(yǎng)不良、肌萎縮等[9]。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚[10-13]。卒中后發(fā)生RSD的可能危險因素包括：肩關(guān)節(jié)半脫位、運(yùn)動功能（肌力）、抑郁、肌張力，乃至月經(jīng)紊亂[14]、偏頭痛等[15]。其中肩關(guān)節(jié)半脫位是國際較為公認(rèn)的危險因素[1]。目前，感覺障礙及BI與卒中后RSD的關(guān)系尚缺乏文獻(xiàn)報道。本研究發(fā)現(xiàn)RSD患者與非RSD者在感覺障礙方面無顯著差異；單因素分析BI有顯著性差異，這可能與RSD組患者癱瘓程度（NIHSS評分）重于非RSD組有關(guān)，但多因素分析顯示BI并非RSD的獨(dú)立危險因素。Ordu-Gokkaya等[16]隨訪95例入院卒中患者，其中29例（30.5%）發(fā)生了RSD。兩組患者年齡、性別及卒中類型沒有顯著性差異。本研究亦得到相同的結(jié)論。

表3 RSD組及非RSD組臨床基線特征比較

表4 RSD組及非RSD組臨床表現(xiàn)比較

表5 COX回歸分析結(jié)果

文獻(xiàn)[10-11]證實(shí)肌張力越低或痙攣越嚴(yán)重發(fā)生卒中后RSD的風(fēng)險性越大，其可能原因為肌張力低，肩胛帶肌肉不能有效保持正確肩關(guān)節(jié)位置；而痙攣嚴(yán)重，則肩關(guān)節(jié)活動受到限制，亦不能保證良好的康復(fù)姿勢及適宜活動。本研究單因素分析顯示肌張力低與RSD的發(fā)生有關(guān)，也表明肌張力減低或痙攣加重可能引起RSD。但由于卒中后RSD發(fā)生的各種因素之間的影響較為復(fù)雜，相互之間可能存在交互影響，經(jīng)多因素回歸分析，它不是RSD的獨(dú)立危險因素。

Ordu-Gokkaya[16]、Kocabas等[17]發(fā)現(xiàn)卒中后患者的Brunnstrom偏癱運(yùn)動功能評價對卒中后RSD有預(yù)測意義。本研究顯示運(yùn)動功能越差出現(xiàn)卒中后RSD的風(fēng)險可能越高。從發(fā)病機(jī)制來看，RSD被認(rèn)為與偏癱肩的生物力學(xué)改變有關(guān)。由于肩胛帶肌肉癱瘓影響了肩關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致肱骨頭部分脫位，同時肩關(guān)節(jié)反復(fù)的微創(chuàng)傷可能導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)半脫位，從而出現(xiàn)進(jìn)一步病理改變。另一方面，卒中后RSD還被認(rèn)為與交感神經(jīng)興奮有關(guān)。運(yùn)動功能常常是病情嚴(yán)重程度的反映，肌力差者交感神經(jīng)興奮性可能更高。

國內(nèi)外鮮有將NIHSS評分列為卒中后RSD的危險因素者，本研究發(fā)現(xiàn)RSD組和非RSD組NIHSS評分具有顯著性差異。對于RSD組病例，其Brunnstorm運(yùn)動功能評價以Ⅴ級以下占多數(shù)，因而合并面癱、感覺障礙者較多，例如RSD組中有40.5%（17例）存在感覺障礙，較非RSD組34.1%（29例）為多，因此NIHSS評分對卒中后RSD的發(fā)生也有預(yù)測作用。

Ordu-Gokkaya等[16]隨訪發(fā)現(xiàn)合并癥并非RSD發(fā)生的危險因素。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道不一致，其主要原因考慮為：Ordu-Gokkaya等的合并癥僅考察糖尿病、心臟病及高血壓3個因素；本研究考察的合并癥經(jīng)量化處理，包括心肺疾病、感染、消化道出血及假性球麻痹等多種疾病。

焦慮是否為RSD的危險因素尚無充分依據(jù)。Dilek隨訪橈骨骨折患者50例，認(rèn)為焦慮可能是RSD的危險因素[18]，但一項多中心前瞻性隊列研究（n=596）認(rèn)為心理因素與RSD的發(fā)生無關(guān)[19]。本研究亦發(fā)現(xiàn)組間焦慮無差異。

目前，抑郁是否為RSD的病因也存在爭議。陳逢儉[20]、Kocabas等[17]通過隨訪研究，發(fā)現(xiàn)抑郁患者并發(fā)卒中后RSD的風(fēng)險明顯高于對照組。Daviet等[21]隨訪71例卒中患者，指出抑郁不是RSD的決定性預(yù)測因素。Bruehl[22]通過回顧性分析，指出抑郁、焦慮和生活壓力可能通過腎上腺素活性影響RSD的發(fā)生發(fā)展，但其可靠性尚需更高質(zhì)量的研究論文證實(shí)。Zyluk[23]綜述了1999年以前的文獻(xiàn)資料，認(rèn)為沒有可靠的證據(jù)支持心理或人格異常是RSD的危險因素。另外，尚有觀點(diǎn)認(rèn)為情緒和行為障礙是RSD的結(jié)果而非病因。本研究結(jié)果顯示卒中后RSD的抑郁比例明顯高于對照組，其原因可能為：①RSD組患者病情較嚴(yán)重（合并癥評分、NIHSS評分、肢體運(yùn)動功能障礙程度均高于非RSD組，感覺障礙出現(xiàn)比例高于非RSD組），導(dǎo)致日常生活能力下降，患者自信心不足、悲觀失望，主動鍛煉性差，因而阻礙了其神經(jīng)功能的恢復(fù)。②醫(yī)院焦慮抑郁量表是一篩選量表，其信度與效能較之漢密爾頓量表等“金標(biāo)準(zhǔn)”仍存在差距，醫(yī)師尚不能以此確診其是否罹患抑郁；以8分為陽性和陰性分界點(diǎn)受到了某些學(xué)者的質(zhì)疑，葉維菲等[24]認(rèn)為以9分為分界點(diǎn)特異性和敏感性更強(qiáng)。

肩關(guān)節(jié)半脫位在偏癱患者中較常見。Zyluk等[23]認(rèn)為，肩關(guān)節(jié)半脫位引發(fā)RSD的發(fā)生機(jī)制與偏癱肩的生物力學(xué)改變有關(guān)。Ordu-Gokkaya等[16]隨訪95例卒中患者，共發(fā)生半脫位37例（38.9%），RSD組21例（72.4%）出現(xiàn)了半脫位；非RSD組16例（24.2%）出現(xiàn)了半脫位，兩組具有顯著性差異。Kocabas等[17]的研究亦得到了相似的結(jié)論。同時Braus[25]及Pertoldi等[26]亦分別通過臨床研究或綜述認(rèn)為肩關(guān)節(jié)半脫位是卒中后RSD的危險因素。本研究亦證實(shí)肩關(guān)節(jié)半脫位是RSD的獨(dú)立危險因素。陳君等[27]指出：早期患肢的體位擺放是產(chǎn)生肩關(guān)節(jié)半脫位的重要因素。Hartwig則建議患側(cè)肩關(guān)節(jié)使用矯形帶可減少肩關(guān)節(jié)半脫位發(fā)生概率，進(jìn)而有效防止RSD發(fā)生[28]。

綜上所述，本研究顯示影響卒中后RSD發(fā)生的獨(dú)立危險因素有肩關(guān)節(jié)半脫位、運(yùn)動功能障礙、NIHSS評分、抑郁及合并癥評分等因素。臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)有針對性地重視早期良肢位擺放及康復(fù)訓(xùn)練、積極處理各種合并癥及心理支持等。雖然本研究具有前瞻性、病例對照等優(yōu)點(diǎn)，但是仍有下列不足。第一，樣本量較小。第二，所納入病例要求意識清楚，檢查合作，能配合完成焦慮抑郁量表等檢查，因此昏迷患者、神經(jīng)功能缺損程度嚴(yán)重的患者被排除，而這部分患者出現(xiàn)RSD的風(fēng)險可能更高。

1 Geurts AC, Visschers BA, van Limbeek J, et al.Systematic review of aetiology and treatment of poststroke hand oedema and shoulder-hand syndrome[J].Scand J Rehab Med, 2000, 32:4-10.

2 中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議. 各項腦血管病診斷要點(diǎn)[J]. 中華神經(jīng)內(nèi)科雜志, 1996, 29:379.

3 van de Beek WJ, Schwartzman RJ, van Nes SI, et al. Diagnostic criteria used in studies of reflex sympathetic dystrophy[J]. Neurology, 2002, 58:522-526.

4 Freedman M, Greis AC, Marino L, et al. Complex regional pain syndrome:diagnosis and treatment[J].Phys Med Rehabil Clin N Am, 2014, 25:291-303.

5 徐國崇, 李俐俐. 腦卒中運(yùn)動功能評價[J]. 中國臨床康復(fù), 2002, 6:1233-1235.

6 劉雅麗, 高偉. 痙攣的評定[J]. 國外醫(yī)學(xué):物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)分冊, 2003, 23:60-62.

7 周炯, 王蔭華. 焦慮抑郁量表評價分析[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志, 2006, 20:665-665.

8 Barczak P, Kane N, Andrews S, et al. Patterns of psychiatric morbidity in a genito-urinary clinic. A validation of the Hospital Anxiety Depression scale(HAD)[J]. Br J Psychiatry, 1988, 152:698-700.

9 Borchers AT, Gershwin ME. Complex regional pain syndrome:a comprehensive and critical review[J].Autoimmun Rev, 2014, 13:242-265.

10 Roberts W. A hypothesis on the physiological basis for causalgia and related pains[J]. Pain, 1986, 24:297-311.

11 Quisel A, Gill JM, Witherell P. Complex regional pain syndrome underdiagnosed[J]. J Fam Pract, 2005,54:524-532.

12 Groeneweg JG, Huygen FJ, Heijmans-Antonissen C, et al. Increased endothelin-1 and diminished nitric oxide levels in blister fluids of patients with intermediate cold type complex regional pain syndrome type 1[J].BMC Musculoskelet Disord, 2006, 30:91.

13 van de Beek WJ, Roep BO, van der Slik AR, et al. Susceptibility loci for complex regional pain syndrome[J]. Pain, 2003, 103:93-97.

14 van den Berg I, Liem YS, Wesseldijk F, et al. Complex regional pain syndrome type 1 may be associated with menstrual cycle disorders:a case-control study[J].Complement Ther Med, 2009, 17:262-268.

15 Peterlin BL, Rosso AL, Nair S, et al. Migraine may be a risk factor for the development of complex regional pain syndrome[J]. Cephalalgia, 2010, 30:214-223.

16 Ordu-Gokkaya NK, Aras M, Yesiltepe E, et al. Reflex sympathetic dystrophy in hemiplegia[J]. Int J Rehabil Res, 2006, 29:275-279.

17 Kocabas H, Levendoglu F, Ozerbil OM, et al. Complex regional pain syndrome in stroke patients[J]. Int J Rehabil Res, 2007, 30:33-38.

18 Dilek B, Yemez B, Kizil R, et al. Anxious personality is a risk factor for developing complex regional pain syndrome type I[J]. Rheumatol Int, 2012, 32:915-920.

19 Beerthuizen A1, Stronks DL, Huygen FJ, et al. The association between psychological factors and the development of complex regional pain syndrome type 1 (CRPS1)--a prospective multicenter study[J]. Eur J Pain, 2011, 15:971-975.

20 陳逢儉, 陳愛, 陳湛愔, 等. 卒中后肩手綜合征并發(fā)抑郁相關(guān)因素的臨床研究[J]. 中國保健, 2007, 15:30-32.

21 Daviet JC, Preux PM, Salle JY, et al. Clinical factors in the prognosis of complex regional pain syndrome type I after stroke:a prospective study[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2002, 81:34-39.

22 Bruehl S, Carlson CR. Predisposing psychological factors in the development of reflex sympathetic dystrophy. A review of the empirical evidence[J]. Clin J Pain, 1992, 8:287-299.

23 Zyluk A. Are mental disorders the cause of reflex sympathetic dystrophy:a review[J]. Wiad Lek, 1999,52:500-507.

24 葉維菲, 徐俊冕. "綜合性醫(yī)院焦慮抑郁量表"在綜合性醫(yī)院患者中的應(yīng)用與評價[J]. 中國行為醫(yī)學(xué)雜志,1993, 2:17-19.

25 Braus DF, Krauss JK, Strobel J. The shoulder-hand syndrome after stroke:a prospective clinical trial[J].Ann Neurol, 1994, 36:728-33.

26 Pertoldi S, Di Benedetto P. Shoulder-hand syndrome after stroke. A complex regional pain syndrome[J].Europa Medicophysica, 2005, 41:283-292.

27 陳君, 李澤兵. 偏癱患者肩關(guān)節(jié)半脫位的康復(fù)[J]. 中國康復(fù), 1999, 14:243-244.

28 Hartwig M, Gelbrich G, Griewing B. Functional orthosis in shoulder joint subluxation after ischaemic brain stroke to avoid post-hemiplegic shoulder-hand syndrome:a randomized clinical trial[J]. Clin Rehabil,2012, 26:807-816.