從ESMO共識(shí)看結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療策略

王錫山

隨著腫瘤治療的日益規(guī)范化，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床治療指南成為醫(yī)生決策的利器，能夠確保患者獲得合理、科學(xué)的治療，從而提高生活質(zhì)量，改善患者的預(yù)后[1]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(european society for medical oncology，ESMO)診療共識(shí)作為指導(dǎo)結(jié)直腸癌治療的重要依據(jù)，在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用，本文針對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療策略，對(duì)ESMO共識(shí)進(jìn)行分析和探討，以饗讀者。

一、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)及治療現(xiàn)狀

《2012年中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，結(jié)直腸癌占全國(guó)腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率的第3位、死亡率第4位，中國(guó)人口發(fā)病率和死亡率分別為14.21例/10萬(wàn)和6.15例/10萬(wàn)，在沿海大中城市已成為消化道最常見的新發(fā)惡性腫瘤[2]。在初診時(shí)，大約20%～25%的患者已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，即使接受了根治性治療的患者，最終也有約1/3出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，是結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因[3]。

肝轉(zhuǎn)移灶完整切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移獲得潛在治愈的唯一機(jī)會(huì)。未經(jīng)手術(shù)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率僅為0.5%，而初始即可手術(shù)完全切除，或經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)化治療而獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，5年無(wú)病生存率可達(dá)到30%～50%。然而，僅15%～20%的患者在確診時(shí)可接受根治性切除，絕大部分患者因各種原因不能手術(shù)切除[4]。轉(zhuǎn)化治療可使10%～30%初始不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)為可切除，對(duì)提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除率、延長(zhǎng)生存期和改善預(yù)后具有重要意義[5]。

隨著肝臟外科手術(shù)技術(shù)、影像學(xué)技術(shù)和圍手術(shù)期支持的進(jìn)展。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的可切除標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了很大變化，在維持足夠殘余肝臟體積的前提下，達(dá)到R0切除即可，現(xiàn)階段適合肝切除的患者己由原來(lái)的10%～20%擴(kuò)大至30%[6]。肝臟轉(zhuǎn)移灶是否屬于初始可切除范疇的，需要多學(xué)科治療協(xié)作組根據(jù)以下因素決定，包括全身狀態(tài)、肝功能、肝轉(zhuǎn)移灶切除的可能性以及肝外轉(zhuǎn)移的可切除性等。

二、ESMO對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的分組

傳統(tǒng)的TNM分期并不能準(zhǔn)確地指導(dǎo)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療，ESMO根據(jù)轉(zhuǎn)移瘤位置、生長(zhǎng)速度、患者年齡、治療耐受性等因素，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者被分別歸入4個(gè)臨床分組，根據(jù)分組的不同，共識(shí)給出了不同的治療意見[7]。第0組指轉(zhuǎn)移瘤局限于肝和(或)肺，明確可以R0切除，第1組指肝和(或)肺轉(zhuǎn)移灶初始難以達(dá)到R0切除，但經(jīng)過(guò)化療聯(lián)合靶向治療可能R0切除，第2組指多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤無(wú)法手術(shù)切除，而且腫瘤進(jìn)展迅速，出現(xiàn)或存在腫瘤相關(guān)癥狀，第3組指多發(fā)轉(zhuǎn)移無(wú)法手術(shù)切除，起始無(wú)癥狀，病灶相對(duì)惰性。

對(duì)1組的患者進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療使其變?yōu)?組范疇從而獲得長(zhǎng)期生存的可能，但是很多結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者在轉(zhuǎn)化治療后仍不能達(dá)到接受根治性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，而需將治療目標(biāo)轉(zhuǎn)為延長(zhǎng)生存和維持較好的生活質(zhì)量。

三、可切除肝轉(zhuǎn)移患者的治療

對(duì)于初始可切除的患者(第0組)，標(biāo)準(zhǔn)治療是先接受FOLFOX方案的圍手術(shù)期化療，同時(shí)應(yīng)通過(guò)影像學(xué)手段密切的隨診，以避免術(shù)前化療中的腫瘤消失。ESMO指出，對(duì)于未接受圍手術(shù)期化療的肝轉(zhuǎn)移灶R0切除患者，術(shù)后可進(jìn)行6個(gè)月的輔助化療。目前對(duì)于術(shù)后輔助化療及其藥物選擇仍缺乏有力證據(jù)，最近發(fā)表于LancetOncology的一項(xiàng)研究表明，與單純化療組的受試者相比，聯(lián)合治療組的受試者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著縮短，前者為20.5月，后者為14.1月，HR為1.48，兩組差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的K-ras基因野生型患者中，如在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗和手術(shù)治療，會(huì)導(dǎo)致無(wú)進(jìn)展生存期縮短[8]。

對(duì)于第0組的患者，爭(zhēng)議之處在于是否需要術(shù)前新輔助治療，新輔助化療的優(yōu)勢(shì)在于使肝轉(zhuǎn)移瘤縮小，減少肝轉(zhuǎn)移切除范圍，提高R0切除率，篩選出病灶進(jìn)展明顯且化療不敏感的患者，避免不必要的手術(shù)，還可為藥物敏感性試驗(yàn)。ESMO對(duì)可切除肝轉(zhuǎn)移患者的意見是，具備以下1個(gè)以上復(fù)發(fā)高危因素，則推薦進(jìn)行新輔助化療：(1)多個(gè)轉(zhuǎn)移灶；(2)轉(zhuǎn)移灶直徑≥5 cm；(3)原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性；(4)原發(fā)腫瘤切除至出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的時(shí)間小于12個(gè)月；(5)癌胚抗原(CEA)值升高。EORTC-40983研究篩選出364例潛在可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者(肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)量1～4個(gè)，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移)，比較單獨(dú)手術(shù)與接受圍手術(shù)期化療患者的無(wú)進(jìn)展生存期。結(jié)果顯示，在接受肝轉(zhuǎn)移切除手術(shù)的患者中，圍手術(shù)期化療組術(shù)后3年無(wú)進(jìn)展生存期較單獨(dú)手術(shù)組提高了9.2%(42.4%對(duì)33.2%，P=0.025)，表明圍手術(shù)期化療能夠?yàn)榭汕谐慕Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)益處，但化療聯(lián)合手術(shù)組對(duì)比單獨(dú)手術(shù)組，增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[9]。

新輔助化療的潛在風(fēng)險(xiǎn)在于化療造成的肝損害會(huì)增加肝切除術(shù)后的合并癥的發(fā)生，如化療無(wú)效，造成腫瘤進(jìn)展，會(huì)使患者失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，另外若化療后肝轉(zhuǎn)移病灶消失，手術(shù)可能達(dá)不到R0切除[10]。如何規(guī)避新輔助化療對(duì)手術(shù)的影響是外科醫(yī)生需要關(guān)注的問(wèn)題，目前，術(shù)前化療到底應(yīng)進(jìn)行多少周期尚無(wú)定論。目前的證據(jù)表明，術(shù)前化療大于6個(gè)周期的患者，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于術(shù)前化療小于6個(gè)周期的患者；接受術(shù)前化療的患者，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于未接受化療的患者[11]。

因此，對(duì)于具有復(fù)發(fā)高危因素的肝轉(zhuǎn)移灶可切除患者，可先給予2～3個(gè)月(4～6個(gè)周期)新輔助化療后再手術(shù)切除，制定合理的化療與手術(shù)間歇時(shí)間，在4周期內(nèi)及時(shí)復(fù)查，對(duì)于化療效果較好、病灶迅速減小的患者應(yīng)盡快行手術(shù)切除，以減少并發(fā)癥的發(fā)生，避免繼續(xù)化療導(dǎo)致病灶消失。在沒(méi)有高危因素的情況下，推薦手術(shù)直接切除。尤其單發(fā)、直徑小于2 cm的腫瘤，為避免上述情況發(fā)生而貽誤手術(shù)，可采用先手術(shù)然后輔助化療的治療方案。

四、不可切除肝轉(zhuǎn)移患者的治療

大多數(shù)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者并不能夠行肝轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)。近年來(lái)，各種細(xì)胞毒藥物和靶向藥物的應(yīng)用，可使部分初始不可切除的肝臟轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化成為可切除病灶，轉(zhuǎn)化性治療的目的是獲得最佳反應(yīng)率，而不是獲得最大反應(yīng)率。故應(yīng)該在轉(zhuǎn)移灶消失前進(jìn)行切除，避免完全緩解(CR)發(fā)生，術(shù)前轉(zhuǎn)化性化療應(yīng)選擇高效化療方案，并盡量縮短療程[12]。

轉(zhuǎn)化性治療使用的藥物主要包括兩大類，第一類是細(xì)胞毒藥物，包括5-FU(氟尿嘧啶)、伊立替康、奧沙利鉑等，以此為基礎(chǔ)的FOLFOX和FOLFIRI等化療方案。第二類是靶向藥物，主要是西妥昔單抗、帕尼單抗和貝伐珠單抗等。選擇靶向藥物的過(guò)程中，腫瘤的生物標(biāo)記物狀態(tài)會(huì)對(duì)部分藥物的作用產(chǎn)生影響。目前，僅有K-ras基因的療效預(yù)測(cè)價(jià)值被證實(shí)，K-ras基因突變排除了對(duì)EGFR單抗治療的有效性，ESMO推薦應(yīng)早期確定K-ras基因狀態(tài)以為后續(xù)治療方案的選擇提供依據(jù)。尚未發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)貝伐珠單抗療效的生物標(biāo)記物，無(wú)論腫瘤組織屬K-ras基因突變型還是野生型，患者均可從貝伐珠單抗治療中獲益。在腫瘤K-ras基因野生型患者中，使用基于西妥昔單抗的雙藥化療方案，在誘導(dǎo)腫瘤縮小繼而手術(shù)切除方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。而對(duì)于腫瘤K-ras基因突變型以及無(wú)法使用抗EGFR單抗的患者，考慮使用聯(lián)合貝伐珠單抗的兩藥或三藥化療方案。

化療與手術(shù)之間的時(shí)機(jī)選擇是患者獲得最佳療效的關(guān)鍵因素之一，因?yàn)樾g(shù)前化療時(shí)間越長(zhǎng)、方案越多，術(shù)后患者存活率越低，也增加肝毒性及手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。因此，需要多學(xué)科治療協(xié)作組討論來(lái)決定最佳治療的時(shí)間窗，即一旦轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化為可切除就應(yīng)該立即手術(shù)[13]。

五、結(jié)語(yǔ)

對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者在初始決定治療方案時(shí)，需要根據(jù)共識(shí)制定最佳治療策略，而最佳治療決策的選擇，應(yīng)該基于對(duì)患者病情客觀、準(zhǔn)確、詳實(shí)的評(píng)估，通過(guò)多學(xué)科協(xié)作治療組，在和患者充分溝通和告知各方案的療效基礎(chǔ)上形成最終決定。在臨床治療的過(guò)程中，還應(yīng)該根據(jù)患者的具體情況和醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，及時(shí)評(píng)估和修訂治療方案。

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