1例乙型肝炎病毒DNA高滴度復制而乙型肝炎表面抗原陰性的肝癌

張紳，劉維新，任益

（中國醫科大學附屬第一醫院消化內科，沈陽 110001）

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，在我國慢性病毒性肝炎是原發性肝癌最常見的病因，對于乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性患者，定期檢查和檢測乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA并適時進行抗病毒治療可減緩病情的進展。而對于HBsAg陰性患者，臨床上極少出現HBV DNA陽性，大多數情況下很少有人檢測HBV DNA，導致個別病例沒能及早干預和治療，最終發展成肝硬化及肝癌，失去了治療機會。2013年7月我院收治1例HBV DNA高滴度復制而HBsAg陰性的肝硬化、肝癌患者，現報道如下：

1 臨床資料

患者，男性，39歲，因“間斷乏力4年，加重伴腹脹3個月，嘔血1 d”于2013年7月入我院。患者于入院前4年開始無明顯誘因出現乏力、食欲不振、皮膚黃染、尿色深。就診于當地傳染病院，檢查示丙氨酸氨基轉移酶330 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶249 IU/L，HBsAg陽性，乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性，乙型肝炎核心抗體IgG（hepatitis B core antibody?IgG，HBcAb?IgG）陽性，乙型肝炎核心抗體IgM（hepatitis B core antibody?IgM，HBcAb?IgM）陽性，診斷為乙型肝炎。住院治療后癥狀好轉出院，之后患者間斷乏力，未經系統診治。3年前于當地醫院復查，HBsAg陰性，乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，HBsAb）陽性，肝功正常，未檢測HBV DNA。半年前進硬食后出現黑便、腹脹，化驗肝功：丙氨酸氨基轉移酶43 IU/L，天門冬氨酸氨基轉移酶58 IU/L，堿性磷酸酶198 IU/L，谷酰轉肽酶88 IU/L，白蛋白31.5 g/L，直接膽紅素38.8 μmol/L；乙肝六項：HBsAb陽性，HBsAg陰性，HBeAg陽性，HBcAb陽性；甲胎蛋白＆gt;858.00 ng/mL，HBV DNA 7.66×104IU/mL。CT提示肝硬化、原發性肝癌（肝右葉占位性病變，直徑為3 cm）。因經濟原因未行肝動脈栓塞及手術治療，癥狀好轉后出院。其后間斷出現黑便、尿少、腹脹，伴有乏力。本次因嘔血、消瘦、病來精神體力欠佳住院，查體：體溫36.5℃，心率90次/min，呼吸頻率19次/min，血壓116/77 mmHg。神志清楚，皮膚、鞏膜略黃染，瞼結膜蒼白，周身皮膚黏膜無出血點及瘀斑，腹膨隆，腹形對稱，未見胃腸型、腹壁靜脈曲張，脾大，質韌，無壓痛，全腹未及包塊，肝脾區無叩痛，移動性濁音陽性。腸鳴音2～3次/min，未及氣過水聲及高調腸鳴音，雙下肢無浮腫。輔助檢查示血常規：白細胞5.28×109/L，紅細胞3.01×1012/L，血紅蛋白濃度65 g/L；血漿凝血酶原時間19.5 s，凝血酶原活動度48%。肝功：堿性磷酸酶207 U/L，谷酰轉肽酶88 IU/L，白蛋白 24.2 g/L，直接膽紅素 38.8 μmol/L；HBV DNA 8×105IU/mL。甲胎蛋白＆gt;1 210.00 ng/mL，CA12?5腫瘤抗原756.6 U/mL，癌胚抗原 2.72 ng/mL，CA15?3腫瘤抗原 16.1 U/mL，CA19?9腫瘤抗原18.36 U/mL。全腹增強CT示肝硬化、脾大、腹水，食管胃底靜脈曲張，肝右葉占位性病變，大小約7.6 cm，考慮為原發性肝癌，伴下腔靜脈受壓狹窄，胃腸道管壁增厚，淤血所致可能大，右側胸腔積液，右肺膨脹不全。診斷：消化道出血，乙型肝炎肝硬化，肝功能失代償期，原發性肝癌，胸腔積液。處理：抑酸、保護胃黏膜、保肝、補液、止血及其他支持治療，后癥狀好轉出院。追蹤隨訪，患者于本次入院后3個月因消化道大出血死亡。

2 討論

HBV和原發性肝癌的發病密切相關，一般來說由乙型肝炎發展為肝硬化需5～10年，肝硬化發展到肝癌還需5～10年，隨著病情進展，死亡率顯著升高。而該患者4年前在外院診斷為乙型肝炎，經治療后肝功正常，3年前復查肝功正常，HBsAg陰性，HBsAb陽性，未進行規律復查。本次就診HBsAb陽性，HBeAg陽性，HBcAb陽性，HBsAg陰性，HBV DNA高，提示病毒活動，而肝癌體積短期迅速增大。該患者乙肝病史4年，發現肝癌、肝硬化半年，考慮診斷乙肝時HBV病毒量較低，后來肝癌迅速進展，則考慮與HBV DNA活動相關。一般來說HBV感染是原發性肝癌的一個高危因素，而HBV感染最重要的指標是HBsAg陽性，當HBV復制時常伴隨HBeAg或HBeAb陽性。這種HBV DNA活動，HBsAb、HBeAg、HBcAb陽性，HBsAg陰性，在臨床上少見。

既往研究認為低HBsAg往往與高齡及低HBV病毒復制有關，而HBeAg檢測的缺損及乙肝病毒復制不活躍被認為是導致病程中HBsAg迅速降低的基礎因素［1］。本例患者HBsAg陰性首先可能與HBV基因突變有關［2］，其次可能為乙肝野毒株感染，而我們現有的檢測手段不能檢測到。有研究認為近年由于乙肝疫苗的廣泛接種，HBV DNA突變率增加［3］，且HBV突變在致癌過程中起重要作用［4，5］。本例患者盡管HBsAg陰性，且產生了保護性抗體HBsAb，但仍病程迅速進展，其病因可能是癌細胞的低分化狀態，癌周組織持續發生肝細胞凋亡，導致HBsAg在癌組織中的表達消失或低表達所致。既往HBsAg陽性患者在轉陰后肝癌病程依舊可以進展［6］，而本例患者雖HBsAg陰性，但HBeAg、HBcAb陽性，HBV DNA復制，不難解釋該患者病程進展迅速。

臨床上為了經濟、便利的篩查疾病，常常只進行HBsAg檢測，容易遺漏HBsAg陰性而仍有HBV DNA復制導致病情持續進展的患者。值得注意的是，患者在乙型肝炎肝功能恢復正常后仍應定期復查HBV DNA定量、肝功及影像學檢查，在肝硬化及肝癌早期發病時及早發現，并及時指導治療，盡量避免患者失去救治機會，留下遺憾［7］。本例病例提示我們應更客觀地看待乙肝抗原—抗體系統檢驗結果，對于高危人群即使相關檢驗結果陰性，也應跟蹤復查，對其肝癌出現及病情迅速進展提高警惕性。

［1］Matsumoto A，Tanaka E，Morita S，et al.Changes in the serum level of hepatitis B virus（HBV）surface antigen over the natural course of HBV infection［J］.J Gastroenterol，2012，47（9）：1006?1013.

［2］Shiota G，Oyama K，Udagawa A，et al.Partial analysis of hepatitis B virus DNA from hepatocellular carcinoma showing negative hepati?tis B virus surface antigen：an analysis of two Japanese cases［J］.Hepatogastroenterology，2009，56（94?95）：1516?1520.

［3］Bian T，Yan H，Shen L，et al.Change of hepatitis B large surface an?tigen variants after 13 years universal vaccination program in China［J］.J Virol，2013，7（22）：12196?12206.

［4］張婷，許強，楊紫偉，等.原發性肝細胞癌中乙型肝炎病毒基因整合的突變分析［J］.首都醫科大學學報，2011，32（3）：313?317.

［5］He C，Nomura F，Itoga S，et al.Prevalence of vaccine?induced es?cape mutants of hepatitis B virus in the adult population in China：a prospective study in 176 restaurant employees［J］.Gastroenterol Hepatol，2001，16（12）：1373?1377.

［6］Tong MJ，Nguyen MO，Tong LT，et al.Development of hepatocellu?lar carcinoma after seroclearance of hepatitis B surface antigen［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7（8）：889?893.

［7］姜潤德，宗寧，李占元，等.原發性肝細胞癌HBsAg、Fas和PCNA抗原的表達及其意義［J］.中國現代普通外科進展，2006，9（3）：154?157.