橋本甲狀腺炎的免疫學研究進展

壽嵐 任躍忠

●綜 述

橋本甲狀腺炎的免疫學研究進展

壽嵐 任躍忠

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。1912年日本橋本首先報道本病。其特點是甲狀腺腫大，腺體內有彌散性淋巴細胞和漿細胞浸潤，間質纖維化和腺體萎縮伴腺泡的嗜酸性退行性變，臨床以甲狀腺功能低下為特征。本文就該病在與T淋巴細胞亞群免疫學相關的發生、發展機制方面作一綜述如下。

1 T淋巴細胞亞群概述

根據免疫效應功能，T淋巴細胞亞群分為以下三大類：（1）輔助性T細胞（Th）：Th在特異性免疫應答中發揮重要的調節作用，人們根據其產生細胞因子的不同，把他分為兩個亞群：Th1亞群和Th2亞群；近年研究中發現一種特殊的產生白介素17（IL-17）的Th17，其具有重要的免疫調節作用。在一定條件下，表面定型的Th可轉換成其他類型的效應細胞。（2）細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell，CTL/Tc）：一般指CD8+TCRαβT細胞，可分兩類：Tc1分泌的細胞因子與Th1相似；Tc2分泌的細胞因子與Th2相似；（3）調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）一般表達CD4和CD25，作用多為負調節免疫應答。主要分為自然調節性T細胞（natureTreg，nTreg）和適應性調節性T細胞（adaptiveorinducedTreg，iTreg）兩個亞群。

2 HT與Th1/Th2

Th1和Th2分型的依據是它們分泌不同的細胞因子，發揮不同的免疫學功能；Th1主要分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α等，作用與IFN-γ、IL-2等有關，主要介導細胞免疫應答，在抗感染、清除細胞內寄生的病原體，器官移植排斥反應和自身免疫病的誘導過程中起重要作用。Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等，其效應與IL-4的作用有關，主要介導體液免疫應答，輔助抗體生成，在過敏反應中起主導作用，增強對寄生蟲的清除作用，使抗原特異的B細胞分泌IgG和IgE抗體[1]。Th1與Th2細胞因子具有交互調節作用，Th1/Th2的平衡即“免疫平衡”，是指特異性細胞免疫和特異性體液免疫之間的平衡。如上所述，Th1和Th2各有不同的防御功能。它們的正反饋機制對迅速放大機體的免疫功能，盡快有效地啟動特異性免疫系統和消除病原體或抗原很有必要。然而，倘若免疫應答的保護使命趨于完成。而機體沒有相應的反向調節機制進行有效的阻遏，則勢必會造成病理損傷，從而導致相關疾病的發生。

目前認為Th1型細胞因子所介導的細胞免疫在橋本甲狀腺炎的發病中起主要作用[2-3]。HT患者血清中IFN-γ、IL-2、TNF-α的水平較健康對照組明顯增高，外周血淋巴細胞在刀豆素A的刺激下，其分泌的IL-2和TNF-α水平也明顯增加。表明Th1細胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α）可能與慢性淋巴細胞性甲狀腺炎發病有關。IFN-γ對自身免疫性甲狀腺炎有促進作用，IFN-γ一方面促進甲狀腺內的淋巴細胞浸潤。另一方面促進浸潤的淋巴細胞和巨噬細胞的激活并釋放TNF-α、IL-1、IL-6等細胞因子以及氧自由基的產生，這些物質可造成甲狀腺組織的破壞。

3 HT與CD4+CD25+Treg

CD4+CD25+Treg是“天然抑制細胞”，就其功能而言，具有免疫無能性和免疫抑制性兩大特性：前者表現為接受抗原刺激后，既不增生也不分泌IL-2等T細胞活化的現象；后者表現為能抑制其他的CD4+和CD8+T細胞亞群及B細胞的活化和細胞因子的分泌。CD4+CD25+Treg發揮免疫抑制作用的可能機制有：（1）通過分泌IL-10、轉化生長因子β（TGF-β）等抑制性細胞因子和細胞接觸依賴的抑制途徑，抑制免疫效應細胞的功能；（2）通過與效應性T細胞競爭性結合IL-2或直接作用，抑制其增殖并促進其無能；（3）通過表達顆粒酶、穿孔素區別性的殺傷或滅活效應性T細胞；（4）誘導抗原遞呈細胞（antigenpresen tingcell，APC）向免疫耐受的方向發展。包括：CD4+CD25+Treg可通過細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）信號途徑，誘導APC表達吲哚胺2，3二氧化酶（indoleamine 2，3 dioxygenae，IDO），使之成為一致性IDO+APC[4-5]；（5）CD4+CD25+Treg所分泌的抑制性細胞因子通過抑制IL-12、IL-4和干擾素IFN-γ的產生而影響Th1、Th2分化[6]；（6）Foxp3能夠直接與轉錄因子RORγτ結合而抑制RORγτ介導IL-17A mRNA的轉錄，從而影響Th17的功能[7]。

有研究報道[8]，HT患者外周血單個核細胞中表達糖皮質激素誘導腫瘤壞死因子受體（GITR）的CD4+淋巴細胞比例較正常人群增加，同時Foxp3、IL-10、TGF-β等表達也增加。雖然發生炎癥的甲狀腺組織中表達Foxp3的CD4+CD25+Treg比例增加，但是對淋巴細胞增殖的抑制能力下降，不能下調自身免疫反應和組織破壞，提示HT患者中CD4+CD25+Treg的功能存在缺陷。Nakano等[9]發現，HT患者甲狀腺內CD4+CD25+Treg數量較自身外周血中及正常對照組均降低，其中Fas介導的凋亡細胞比例較CD4+CD25+Treg明顯增加，說明HT患者甲狀腺內的CD4+CD25+Treg對凋亡的易感性增加，凋亡增加并導致其數目減少，從而引起免疫調節功能被抑制，自身反應性T細胞被活化，最終導致HT的發生。Fountoulakis等[10]則研究發現HT患者外周血CD4+CD25+Treg比例雖無明顯變化，而CD4+CD25+highHLA-DR細胞的比率增加，認為此現象可能是HT時Treg因試圖抑制自身免疫反應性T細胞而產生的一種代償性反應。以上研究結果顯示CD4+CD25+Treg的數量或（和）功能改變在HT發展機制中起著決定性作用，同時在維持自身免疫耐受過程中也起著不可或缺的作用。

4 HT與Th17

Th17是一種近年發現的CD4+T細胞亞群，此亞群細胞由IL-23誘導分化生成，分泌IL-17、IL-6、TNF-α，而不產生INF-γ和IL-4細胞因子[11]。IL-17可以誘導固有免疫炎癥細胞因子IL-17、急性反應蛋白、前列腺素E2等表達，與炎癥因子TNF-α等呈協同效應，放大其炎癥反應；在自身免疫性疾病、慢性炎癥反應、腫瘤和移植排斥等過程中發揮重要作用[12-13]。許多實驗及臨床研究已經證實Th17在自身免疫性疾病中具有重要調節作用，最直接的證據是將EAE患病小鼠的Th17被動轉輸正常小鼠后，健康小鼠被誘導出嚴重的實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）[14]。Th17代表一類不同于Th1和Th2的CD4+Th亞群。IL-17A作為Th17分泌的代表性因子，具有強烈的促炎作用：可以誘導促炎細胞因子、趨化因子、基質金屬蛋白酶表達和急性期反應蛋白產生，引起紐織破壞[15]；和TNF-α有協同致炎作用，并可促進一系列黏附分子表達[16]；參與中性粒細胞增殖、成熟和趨化，對T細胞活化起協同刺激作用。

Th17可能在HT的發病機制中起到了重要作用，其機制可能為：Th17被激活后分泌IL-17A、IL-17 F、IL-22、GM-CSF等多種促炎癥因子[17]，它們作用于甲狀腺濾泡上皮細胞，可以誘導上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞等分泌多種炎癥因子，亦能誘導中性粒細胞與其它炎癥因子發生協同作用，增加致炎效應。這些炎癥因子作用于甲狀腺組織細胞，誘發加重局部炎癥反應，導致甲狀腺濾泡上皮細胞逐漸被廣泛破壞。另有研究提示[18]：HT患者外周血Th17/Treg軸在甲狀腺功能正常期即已出現異常，且隨著疾病的進展呈動態變化的趨勢，在亞臨床甲狀腺功能減退組開始出現一個質的變化；進一步相關分析顯示，Th17/Treg比值與TPOAb、TGAb均呈明顯正相關。因此推測，Th17/Treg比值的升高可能在甲狀腺自身抗體的產生及其介導的T細胞異常免疫反應過程中發揮作用，從而加重甲狀腺組織自身免疫損傷過程。

5 小結

HT是一種公認的器官特異性自身免疫病，具有一定的遺傳傾向，但其確切的發病機制仍未闡明。隨著科技的進步，與HT相關的免疫學機制逐漸明確，有更多的T細胞家族被發現參與其疾病的發生、發展過程。從以往的Th1細胞因子所介導的細胞免疫；到目前熱門的CD4+CD25+Treg的免疫抑制作用；以及近期的Th17、Th9等細胞亞群參與；給HT發病機制提供了新的依據；更重要的是，他們為HT的治療提供了新的思路和方向。

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2013-07-16）

（本文編輯：田云鵬）

310009 杭州，浙江大學醫學院附屬第二醫院內分泌科

任躍忠，E-mail:renyuezhong@163.com