復方紅豆杉膠囊聯合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征臨床觀察

羅 婷 封蔚瑩 劉忠民 鐘永根 傅佳萍

浙江省紹興市人民醫院 浙江大學紹興醫院血液科 紹興 312000

復方紅豆杉膠囊聯合沙利度胺治療骨髓增生異常綜合征臨床觀察

羅 婷 封蔚瑩 劉忠民 鐘永根 傅佳萍

浙江省紹興市人民醫院 浙江大學紹興醫院血液科 紹興 312000

骨髓增生異常綜合征；復方紅豆杉膠囊；沙利度胺

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組異質性、多能造血干細胞的克隆性疾病，骨髓出現病態造血，其臨床表現為貧血、出血、感染，部分可演變為急性白血病。MDS傳統治療包括成分血輸注、刺激造血、化療和造血干細胞移植等[1]，近年有部分新藥應用，如DNA甲基化抑制劑等，但結果多不盡人意，因此仍需要不斷探索有效低毒的MDS治療方法。近5年來我們采用中成藥復方紅豆杉膠囊聯合沙利度胺治療該病19例，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2008年1月1日—2012年12月31日本院收治骨髓增生異常綜合征患者39例，均符合MDS的診斷標準及分型[2]。根據患者知情同意及意愿，將39例患者分為治療組19例，男10例，女9例，年齡45～80歲，平均（56.32±11.58）歲；病程9～42個月，平均（25.21±12.38）個月；低危MDS 9例，其中難治性貧血（RA）7例，難治性貧血伴有環狀鐵粒幼細胞（RARS）2例；中高危MDS 10例，其中難治性血細胞減少伴有多系發育異常（RCMD）3例，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）I型5例，Ⅱ型2例。對照組20例，男13例，女7例，年齡45～75歲，平均（55.41±12.33）歲；病程3～36個月，平均（20.15± 14.18）個月；低危MDS 7例，其中難治性貧血（RA）6例、難治性貧血伴有環狀鐵粒幼細胞（RARS）1例；中高危MDS 13例，其中難治性血細胞減少伴有多系發育異常（RCMD）4例，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）I型6例，Ⅱ型3例。兩組性別、年齡、病程及MDS亞型等資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2診斷標準 參照《血液病診斷及療效標準》WHO分型診斷，危險度評定參照MDS的國際預后積分系統（IPSS）[2]。

2 治療方法

對照組采用沙利度胺（規格：50mg/片）治療，具體方法：沙利度胺起始劑量50mg，每天1次，每晚睡前口服，1周內增至100mg/天，無明顯不良反應則最大劑量為200mg/天維持持續治療。治療組在沙利度胺（劑量、用法同對照組）治療的基礎上，給予復方紅豆杉膠囊（規格：0.3g/片）1次0.6g，1天3次，飯后服，連服21天，休息7天為1個療程，治療3個療程后評估療效，達到完全緩解者繼續3個療程后改沙利度胺100mg/天單藥維持治療至少6個月。兩組治療觀察期間不再使用與受觀察藥物功能主治類似的其他藥，根據病情給予輸血、重組人粒細胞刺激因子及抗感染等輔助治療。

觀察指標：所有患者治療前均完成以下檢查：血常規、外周血葉酸、維生素B12、血清鐵蛋白、骨髓細胞形態學及組織化學分析、骨髓活檢、骨髓細胞免疫表型以及染色體核型分析、肝腎功能、心電圖、腹部B超、胸部CT。治療過程中每周復查血常規1次，2周復查肝、腎功能。

統計學方法：應用SPSS17.0軟件進行統計分析，采用Χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 治療結果

3.1療效標準 參照《血液病診斷及療效標準》[2]，完全緩解（CR）：骨髓反復穿刺示原始細胞＜5%，各系細胞成熟正常，無發育異常的形態表現；外周血血紅蛋白（Hb）＞110g/L，中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，無原始細胞，血細胞無發育異常表現，均至少維持2個月。部分緩解（PR）：骨髓原始細胞較前減少50%或更多，外周血指標同CR標準。血液學改善（HI）：顯效：治療前Hb＜110g/L，治療后升高20g/L以上或治療前依賴輸血者治療后脫離輸血，治療前血小板＜100×109/L，治療后升高30×109/L或治療前依賴輸注血小板者治療后無需輸注而維持穩定，治療前中性粒細胞絕對值（ANC）＜1.5×109/L，治療后至少增加100%或凈增數≥0.5×109/L。有效：治療前Hb＜110g/L，治療后升高10～20g/L或治療前依賴輸血者治療后需求減少50%，治療前血小板＜100×109/L者治療后升高50%或更多，凈增值10～30×109/L，治療前ANC＜1.5×109/L者治療后至少增加100%，但凈增數＜0.5×109/L。總有效率（OR）定義為CR+PR+HI。藥物不良反應按美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性標準（NCI CTC 3.0版）進行評價。

3.2臨床療效 兩組治療1～2個療程時各有1例因轉變為急性白血病退出本研究，其余37例患者均完成3個療程治療進行第一次評估。治療組18例第一次評估，PR 3例，HI 9例，總有效12例（66.7%）；3個療程結束時提示病情加重退出本研究2例，其余16例再繼續3個療程，治療后進行第二次評估，CR 2例，PR 4例，HI 7例，總有效13例（81.25%）；對治療有效者以沙利度胺維持治療，并隨訪截止至2012年12月31日進行第三次評估，CR 2例，病情穩定分別達29、42個月，PR 4例中復發1例，現繼續治療中，其余3例病情一直穩定達24個月；血液學改善7例中有2例分別于10個月及16個月后轉為急性白血病，治療無效死亡，2例于9個月及13個月時分別死于顱內出血和肺部真菌感染；3例未緩解患者仍需間斷輸血維持治療中。對照組19例第一次評估PR 1例，HI 3例，總有效4例（21.1%），3個療程結束時因病情加重退出本研究4例，其余15例再繼續3個療程治療后進行第二次評估，CR 1例，PR 2例，HI 2例，總有效5例（33.3%）。對治療有效者以沙利度胺維持治療，并隨訪截止至2012年12月31日，CR 1例，病情穩定達36個月；PR 2例中有1例復發需間斷輸血維持治療中，1例病情穩定達18個月；血液學改善2例轉為急性白血病后治療無效死亡。兩組療效比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3.3不良反應 治療組18例患者均能耐受治療3個療程，僅1例患者出現輕度胃腸道反應，表現為惡心欲吐；3例患者白細胞計數較治療前降低；無肌肉酸痛等其他不良反應發生，分析可能與復方紅豆杉膠囊治療有關。13例患者出現與沙利度胺相關的不良反應，便秘1例、嗜睡2例、頭昏1例、水腫3例、麻木感1例，均為1～2級，經對癥處理均能耐受。所有患者未出現3級以上不良反應。對照組患者8例出現沙利度胺相關的不良反應，均對癥處理耐受。

4 討論

紅豆杉又稱紫杉，屬裸子植物紅豆杉科。復方紅豆杉膠囊為中藥復方制劑，由紅豆杉、紅參、甘草3味中藥組成，其主要的抗腫瘤成分為紫杉醇、10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ、三尖杉寧堿。其中紫杉醇是一種新型抗微管藥物，它與腫瘤細胞微管亞單位中的微管蛋白牢固結合，促進微管聚合抑制著絲點微管解聚，從而阻止染色體的移動及去極化，使細胞阻滯在G2和M期，誘導包括卵巢癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、胃腸道癌以及乳腺癌等多種腫瘤細胞的的凋亡[3-4]。此外，復方紅豆杉膠囊中的人參皂苷能提高機體免疫力，甘草甜素則起到解毒保肝的作用，從而降低藥物的不良反應。因此，復方紅豆杉膠囊具有顯著殺傷腫瘤與提高機體免疫力的雙重作用機制，并且不含蓖麻油，不會造成過敏，其服用后在人體內能形成穩定、持久有效的抗腫瘤血藥濃度，有利于維持治療。目前，復方紅豆杉膠囊與化療方案聯用在臨床實體腫瘤的治療中取得較好的療效，適用于肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、口腔癌等中晚期癌癥的治療，對放化療有增效作用[5-6]。

復方紅豆杉膠囊在血液腫瘤的應用目前尚未見報道。本研究以該藥和沙利度胺聯合用于MDS治療，3個療程評估總有效達66.7%，6個療程評估總有效達81.25%，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。對治療有效者，均給以沙利度安維持治療，并隨訪截止至2012年12月31日，共有5例患者隨訪滿24個月，病情穩定，取得較好療效。

已有較多關于復方紅豆杉治療實體腫瘤安全性的報道，均指出復方紅豆杉膠囊在提高晚期癌癥患者生活質量、緩解患者痛苦方面也具有一定的意義。本研究未見Ⅱ度以上毒副反應發生，臨床使用安全性好。且復方紅豆杉膠囊與沙利度胺聯合使用用法簡便，尤其可用于門診治療，提高患者生存質量，延長生存期，在臨床上具有一定應用價值。對于部分老年患者因一般狀況差不適于化療或失去常規化療指征的中高危組MDS患者，不失為一種可供選擇的治療方案。

綜上，復方紅豆杉膠囊聯合沙利度胺治療MDS，可提高療效及生活質量，且安全性好，對于不適合進行化療及失去常規化療指征的中高危MDS患者，不失為一種好的選擇，值得臨床進一步研究。

［1］邵宗鴻，張薇.骨髓增生異常綜合征去甲基化治療進展［J］.臨床血液學雜志，2011，24（3）：259-261.

［2］張之南，沈悌.血液病診斷及治療標準［S］.第3版.北京：科學出版社，2007：157-163.

［3］舒琦瑾，李萍，王彬彬.南方紅豆杉水提物誘導人肺癌A549細胞凋亡及其分子機制的實驗研究［J］.中國中西醫結合雜志，2011，31（9）：1243-1247.

［4］張英峰，范林.抗癌藥物縈杉醇的制備、抗癌機理和應用前景［J］.化學教育，2007，1（1）：7-9.

［5］盛華明，吳丹，王瓊.復方紅豆杉膠囊聯合化療治療中晚期胃癌37例臨床觀察［J］.中國基層醫藥，2009，16（10）：1875-1876.

［6］樊敏，貝士英，毛一鳴.紅豆杉復方治療中晚期惡性腫瘤94例臨床報道［J］.浙江中西醫結合雜志，2008，18（4）：217-218.

2013-09-01