靜息態(tài)fMRI 技術(shù)在臨床的應(yīng)用-局部一致性研究

周玉梅，孫佳蕾 綜述，武 平審校

靜息態(tài)的fMRI 成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)是發(fā)展最為迅速的功能磁共振成像技術(shù)的分支之一，它能夠在無(wú)特定任務(wù)的情況下，在受試者不做系統(tǒng)地思考或盡量不思考問(wèn)題的狀態(tài)下進(jìn)行的磁共振掃描。靜息態(tài)fMRI 信號(hào)的低頻振蕩與自發(fā)的神經(jīng)元活動(dòng)關(guān)系密切，具有比較明確的生理意義與病理意義;并且適用于病情比較嚴(yán)重的患者［1，2］，是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域和神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

靜息態(tài)fMRI 數(shù)據(jù)處理方法較多，包括局部功能活動(dòng)特性分析方法和線性相關(guān)分析方法等，局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和分?jǐn)?shù)低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)屬于前者，功能連接(fuctional connectivity，F(xiàn)C)屬于后者［3］。但目前，大多數(shù)的rs-fMRI研究都使用功能連接的分析方法［1，2］，揭示患者基線狀態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)連接的異常，它的局限是只能反映多個(gè)腦區(qū)之間的相互作用和功能協(xié)調(diào)性的改變，但不能提供異常網(wǎng)絡(luò)里確切的異常位點(diǎn)。

局部一致性分析法是通過(guò)計(jì)算某一體素與相鄰若干體素時(shí)間序列之間的Kandell 相關(guān)系數(shù)(Kendall’s coefficient of concordance，KCC)，然后將相關(guān)系數(shù)向每一體素賦值，來(lái)表征某一腦區(qū)局部的功能強(qiáng)度的靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)分析方法［4］。這種方法可以補(bǔ)充常規(guī)功能連接僅僅計(jì)算遠(yuǎn)距離腦區(qū)之間相關(guān)性的缺陷。近年來(lái)的一些研究采用了ReHo 分析方法，用于健康人及抑郁、癡呆等神經(jīng)精神疾病的靜息態(tài)功能研究，顯示了ReHo 在檢測(cè)局域腦功能方面的可靠性、靈敏性和實(shí)用性。

1 ReHo 的方法原理

局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)作為靜息態(tài)功能磁共振(rs-fMRI)的研究方法之一，是由我國(guó)學(xué)者藏玉峰等［4］開(kāi)發(fā)研究的一種新的圖像處理方法。其理論基礎(chǔ)為:當(dāng)功能腦區(qū)處在特定條件下，該腦區(qū)體素與周圍體素存在較高的時(shí)間一致性。它主要用來(lái)評(píng)價(jià)功能磁共振信號(hào)(fBOLD 信號(hào))在同一時(shí)間序列中強(qiáng)度改變的相似程度，間接反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)間上的一致性。局部一致性(ReHo)增高表明局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)在時(shí)間上趨于同步，相反，則提示局部神經(jīng)元活動(dòng)不同步［5］。故而，ReHo 發(fā)生異常提示局部神經(jīng)元同步性活動(dòng)發(fā)生改變。由于ReHo 作用機(jī)制可知，所以它是一種完全針對(duì)腦局部功能活動(dòng)的分析，該方法同時(shí)考慮了局部領(lǐng)域信息和世間序列的信息，擴(kuò)展了功能磁共振的應(yīng)用范圍，可以用于各種靜息狀態(tài)的研究，在臨床及科研領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。

2 ReHo 的應(yīng)用

2.1 正常人大腦的生理特征研究 目前已有多項(xiàng)研究采用ReHo 方法分析研究正常人的大腦特征。如李建等［6］對(duì)健康腦靜息功能模式偏側(cè)化進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下大腦功能并不是單一的左側(cè)或右側(cè)偏化，大部分區(qū)域右腦Re-Ho 值更高，但在枕葉區(qū)域左腦更高。余芳［7］研究發(fā)現(xiàn)健康腦額葉的局部一致性存在性別差異，除額葉外，男性較女性顳葉、枕葉、島葉、頂葉ReHo 值均有相應(yīng)變化，揭示男性較女性ReHo 值增高腦區(qū)多而廣，且均表現(xiàn)出較強(qiáng)的單側(cè)性，而減低區(qū)較少。Yating Lv 等的研究［8］同樣以健康人為納入對(duì)象，分別對(duì)比3 種任務(wù)狀態(tài)(快相關(guān)事件、慢相關(guān)事件、連續(xù)手指壓力事件)與靜息態(tài)的ReHo 值，研究ReHo 在高頻任務(wù)狀態(tài)時(shí)的特征，發(fā)現(xiàn)在同側(cè)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，3 種任務(wù)狀態(tài)下ReHo值均較低頻或高頻靜息態(tài)低，暗示手指快或慢輕敲在同側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層BOLD 信號(hào)效果的相似。以上研究提示，在生理狀態(tài)下，大腦左右半球的差異不再僅局限于解剖層面，而在功能任務(wù)方面也存在偏側(cè)化差異，這種差異可能與多種因素有關(guān)，目前還有待研究。但可以確定的是不同性別的正常人大腦確實(shí)存在局部一致性差異，且在軀體運(yùn)動(dòng)時(shí)大腦同側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層ReHo 值會(huì)發(fā)生變化，而運(yùn)動(dòng)頻率的改變對(duì)BOLD 信號(hào)效果影響不大。在今后某些疾病的診斷、療效判定方面，以上因素可能需要進(jìn)一步的關(guān)注。

2.2 針刺正常人后大腦的效應(yīng)研究 同樣，已有多項(xiàng)研究采用ReHo 方法分析研究針刺后正常人的大腦變化情況。如吳珊珊等［9］針刺健康人足三里穴，發(fā)現(xiàn)顳葉、梭狀回、扣帶回邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)局部一致性增高，認(rèn)為該區(qū)域變化與臨床針刺足三里穴對(duì)胃腸系統(tǒng)疾病有明顯療效有關(guān)。Ren XJ 等［10］同樣利用ReHo 法通過(guò)對(duì)比針刺健康人經(jīng)穴與非經(jīng)穴時(shí)大腦的變化，發(fā)現(xiàn)于非經(jīng)穴組相比針刺經(jīng)穴組的左側(cè)丘腦、尾狀核、殼核、豆?fàn)詈恕⒅醒肭盎亍⒅醒牒蠡亍⒕酄盍选D中回以及右側(cè)顳上回、顳下回、楔葉、楔前葉的ReHo 值增加，而左側(cè)小腦后葉、額中回等降低，這揭示針刺經(jīng)穴與非經(jīng)穴可引起不同中樞神經(jīng)反應(yīng)，且針刺經(jīng)穴可使疼痛相關(guān)的同側(cè)腦區(qū)ReHo 發(fā)生變化，該區(qū)的變化可能與針刺鎮(zhèn)痛有關(guān)。以上研究提示，針刺正常人可引起大腦相關(guān)腦區(qū)ReHo 變化，這種改變可能反映了針刺對(duì)大腦功能有影響，且這種影響可能是通過(guò)多個(gè)腦區(qū)組成的網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。針刺的部位不同導(dǎo)致ReHo 改變的腦區(qū)不同，反映了穴位之間不同的腦功能網(wǎng)絡(luò)及經(jīng)穴的特異性，為臨床研究提供了一定依據(jù)。

2.3 疾病狀態(tài)下大腦變化的研究 近年來(lái)，越來(lái)越多的研究開(kāi)始將ReHo 分析方法用于抑郁、癡呆等神經(jīng)精神疾病的靜息態(tài)功能研究。

2.3.1 抑郁癥 近年來(lái)，利用rs-fMRI 對(duì)靜息態(tài)下抑郁癥患者的腦功能改變情況的研究已成為熱點(diǎn)，認(rèn)為抑郁癥存在的病理神經(jīng)環(huán)路(邊緣-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦)的假說(shuō)。彭代輝等［11］利用ReHo 分析法探索首發(fā)抑郁癥局部腦區(qū)的功能一致性及其與臨床癥狀的關(guān)系，在驗(yàn)證抑郁癥病理環(huán)路的同時(shí)，還首次得出小腦與枕葉部位ReHo 值減低的結(jié)果。王曉霞［12］等發(fā)現(xiàn)患者ReHo 升高主要集中于殼核、額葉、頂葉，這與前研究結(jié)論一致，但卻發(fā)現(xiàn)患者小腦的ReHo值升高，提出可能與患病輕重程度有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)齒狀回Re-Ho 增強(qiáng)，從另一方面提示抑郁癥患者該區(qū)域自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)異常。Wu QZ［13］等采用局部一致性方法，選擇難治性抑郁(TRD)患者和非難治性抑郁(NND)患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)相比正常人，TRD 患者與NND 患者顳邊緣結(jié)構(gòu)ReHo 值均增高，ReHo 值減低區(qū)更廣泛包括額葉、頂葉、后梭形皮質(zhì)和尾狀核。TRD 患者的局部腦功能的改變分布比NND 患者更廣泛，并得出ReHo 改變的腦區(qū)與反映臨床疾病程度的變量之間有顯著的相關(guān)性。以上研究從不同角度探索抑郁癥，提示抑郁癥患者的腦功能異常多種因素有關(guān)，不同程度、不同狀態(tài)的抑郁患者的變化腦區(qū)大都支持邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)路異常的假說(shuō)，但是也出現(xiàn)有爭(zhēng)議的腦區(qū)，如小腦，故仍有待于進(jìn)一步研究。證實(shí)了將ReHo 值用于研究和臨床評(píng)估抑郁癥的持久性腦功能障礙是可行的。

2.3.2 精神分裂癥 精神分裂癥神經(jīng)病理機(jī)制的研究一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，其確切病因至今仍然不清。蔣少艾等［14］對(duì)早發(fā)精神分裂癥患者(EOS)靜息態(tài)腦活動(dòng)的局部一致性研究中未見(jiàn)ReHo 值增高區(qū)域，ReHo 減低區(qū)域僅有雙側(cè)前額葉內(nèi)。而方林［15］等對(duì)首發(fā)未用藥精神分裂患者的研究中卻發(fā)現(xiàn)患者右側(cè)顳中回ReHo 增高，減少區(qū)域同樣有額葉(具體為右側(cè)額上回)，另外還有左側(cè)丘腦。以上研究結(jié)果提示不同階段精神分裂癥患者均有額葉局部一致性減低，只有首發(fā)未用藥患者出現(xiàn)增高腦區(qū)-右側(cè)顳中回，然而另有學(xué)者［16］運(yùn)用局部一致性法研究低頻神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)在3 個(gè)不同頻段(慢-5:0.01-0.027Hz;慢-4:0.027-0.08Hz;典型波段:0.01-0.08 Hz)精神分裂癥患者與正常人之間ReHo 的區(qū)別時(shí)，得出以下結(jié)果:精神分裂癥除了中央前回、枕中回、后島腦Re-Ho 值降低外，還有額中回、前島腦ReHo 值增高，顯著差異的區(qū)域?yàn)樗鬆罨亍㈩~上回(慢-4、慢-5)，在基底節(jié)區(qū)、海馬旁回、中間背側(cè)前額葉下回(慢-5、慢-4)，該研究同樣得出精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)額葉ReHo 變化，然而在該研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)新的ReHo 值變化腦區(qū)，并得出精神分裂癥的ReHo 值變化非常廣泛且變化有賴于頻率的變化，對(duì)今后該病的臨床治療等方面有一定指導(dǎo)意義。

2.3.3 癲癇 癲癇的本質(zhì)是神經(jīng)元的異常同步性放電，ReHo 作為評(píng)價(jià)鄰近位置體素的同步性電活動(dòng)指標(biāo)，在癲癇評(píng)價(jià)中具有一定的優(yōu)勢(shì)。在ReHo 影像上，原發(fā)性復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇內(nèi)側(cè)顳葉區(qū)域ReHo 值較正常人變化最大，同時(shí)雙側(cè)頂葉ReHo 增高，而雙側(cè)楔前葉、小腦半球及內(nèi)側(cè)前額葉減低，印證了目前認(rèn)為內(nèi)側(cè)顳葉是原發(fā)性復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇最主要起源灶的理論［17］。全面性強(qiáng)直痙攣發(fā)作癲癇患者在發(fā)病間期也存在皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的雙側(cè)對(duì)稱性ReHo改變，丘腦、島葉的ReHo 值與癲癇病程呈高度負(fù)相關(guān)，提示ReHo 方法有可能成為癲癇患者的理想靜息態(tài)腦功能成像方法之一［18］。

2.3.4 其他 Yan Tang 等［19］應(yīng)用局部一致性在反社會(huì)型人格障礙自發(fā)活動(dòng)改變的研究中，發(fā)現(xiàn)ASPD 患者右側(cè)小腦后葉(Crus1)和右側(cè)額中回ReHo 值減低，而右枕中回(BA19)、左顳下回(BA37)、右下楔葉、枕中回(BA 18)的Re-Ho 值較高，該研究首次研究ASPD 個(gè)人休息狀態(tài)下大腦區(qū)域活動(dòng)的連貫性變化，該研究不僅從靜息態(tài)功能觀點(diǎn)闡釋了ASPD 的病理機(jī)制，也展現(xiàn)了變化的ReHo 值可作為潛在的標(biāo)記用于檢測(cè)ASPD。

阿爾茨海默病(AD)尚無(wú)特異性的早期診斷方法。而近年來(lái)利用fMRI 技術(shù)的多種數(shù)據(jù)分析法對(duì)AD 進(jìn)行相關(guān)研究，包括靜息狀態(tài)下低頻振幅(ALFF)、獨(dú)立成分分析法、擴(kuò)散加權(quán)成像、單光子發(fā)射斷層掃描、EEG、腦地形圖及基于感興趣區(qū)種子點(diǎn)的相關(guān)性分析方法等，證實(shí)AD 患者在其大腦結(jié)構(gòu)改變之前功能已發(fā)生了改變。Zhang ZQ 等［20］運(yùn)用Re-Ho 分析法發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者左側(cè)頂下小葉的ReHo 指數(shù)增高是獨(dú)特的，提示MCI 患者大腦可能存在代償機(jī)制，AD 患者楔前葉、內(nèi)側(cè)前額葉、雙側(cè)后扣帶回、左側(cè)頂下小葉的靜息態(tài)腦功能活動(dòng)顯著低于MCI 患者和正常人，相關(guān)性分析也發(fā)現(xiàn)AD、MCI 患者的記憶能力和其他認(rèn)知功能下降與ReHo 指數(shù)存在一定相關(guān)性，探索性聚類分析顯示運(yùn)用ReHo 診斷AD 和MCI 的準(zhǔn)確率為71.4%，提示ReHo 指數(shù)可以作為AD 和MCI 鑒別診斷的指標(biāo)。

楊潤(rùn)許等［21］的研究在注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)兒童的研究中，發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下ADHD 兒童ReHo 值左額內(nèi)側(cè)回、右額上回及左楔前葉較對(duì)照組降低，而在左側(cè)小腦前葉、左側(cè)尾狀核、右側(cè)海馬旁回、左側(cè)中央前回及右側(cè)額中回較對(duì)照組增高。ADHD 兒童與精神分裂癥、抑郁癥、癲癇等疾病一樣，都有額葉ReHo 變化，說(shuō)明額葉病變可能為神經(jīng)精神類疾病的共同病理機(jī)制之一。

2.4 疾病治療后大腦的反應(yīng)

2.4.1 抑郁癥 姚志劍、盧青等［22］通過(guò)對(duì)比研究反復(fù)發(fā)作抑郁癥患者在經(jīng)抗抑郁治療前后ReHo 值變化區(qū)，證實(shí)了反復(fù)發(fā)作抑郁癥患者存在皮層-邊緣-基底核神經(jīng)環(huán)路的異常，且這種異常在抗抑郁治療后可以部分逆轉(zhuǎn)，但是在重點(diǎn)研究重度抑郁癥癥狀緩解前后海馬回的研究中，發(fā)現(xiàn)患者組治療前、治療后、正常對(duì)照組中每?jī)山M間右海馬ReHo 值的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明重度抑郁癥患者海馬功能受損存在側(cè)化現(xiàn)象，經(jīng)短期系統(tǒng)的抗抑郁藥物治療達(dá)臨床痊愈后這種損傷未見(jiàn)有效逆轉(zhuǎn)。以上研究提示抗抑郁癥的治療可部分逆轉(zhuǎn)異常腦區(qū)信號(hào)，但海馬不可有效逆轉(zhuǎn)，該結(jié)果對(duì)抑郁癥的治療及預(yù)后的判斷有重要意義。

3 其 他

Yin D 等［23］研究康復(fù)治療卒中后手功能恢復(fù)與大腦功能重建之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，完全癱瘓組表現(xiàn)為病灶對(duì)側(cè)ReHo 值增高，而部分癱瘓患者同側(cè)ReHo 值增加，兩者的病灶同側(cè)的初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層及顳上回的ReHo 值減少，另外，完全癱瘓組比部分癱瘓組的病灶對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)前皮層和同側(cè)額內(nèi)側(cè)回ReHo 值增多。ReHo 分析法直觀地展現(xiàn)中風(fēng)后康復(fù)治療相關(guān)腦區(qū)的變化，對(duì)臨床評(píng)估康復(fù)訓(xùn)練治療中風(fēng)后肢體運(yùn)動(dòng)功能有指導(dǎo)意義。

另外，也有學(xué)者運(yùn)用ReHo 方法探討相關(guān)疾病(如骨性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性應(yīng)激障礙等)治療前后腦區(qū)的變化，治療的靶點(diǎn)和效應(yīng)的機(jī)制等的研究也逐漸增多，表明了局部一致性方法的可行性及實(shí)用性。

4 問(wèn)題與展望

靜息態(tài)腦功能成像作為一種獨(dú)特的腦功能成像方法，研究大腦自發(fā)性活動(dòng)與行為表現(xiàn)之間的關(guān)系是一種很有前景的工具。近期藏玉峰等的研究應(yīng)用局部ReHo 來(lái)衡量rs-fMRI 的區(qū)域同步信號(hào)，研究ReHo 與個(gè)體反應(yīng)抑制差異之間的關(guān)系，并用停止信號(hào)任務(wù)的停止信號(hào)反應(yīng)時(shí)間(SSRT)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)fMRI 局部一致性信號(hào)可成功地反映SSRT，即具有統(tǒng)計(jì)意義的ReHo-SSRT 主要存在于雙側(cè)額葉皮層及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的三個(gè)關(guān)鍵部位［24］。總之，靜息態(tài)腦功能成像在臨床應(yīng)用方面具有很大的潛力。作為其分析方法之一的ReHo 分析法，因?yàn)樗鼘?duì)局部區(qū)域的功能同步性更加敏感，所以能更好地定位差異區(qū)域［6］。盡管在上述研究中可以發(fā)現(xiàn)結(jié)果中也發(fā)現(xiàn)了不一致的區(qū)域，這可能是與疾病本身、病例的選擇及局部一致性分析法等因素有關(guān)。所以，在今后的研究中，如何選擇多種數(shù)據(jù)分析方法，進(jìn)行多角度的縱向分析比較，并充分認(rèn)識(shí)局部一致性分析法在腦功能研究方面的可靠性、靈敏性和實(shí)用性，才能更全面、深刻地認(rèn)識(shí)大腦在生理和病理狀態(tài)下的奧秘，為臨床神經(jīng)精神疾病的病情診斷、預(yù)后判斷、療效評(píng)價(jià)等提供更確切的依據(jù)。

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