功能性胃腸病與胃腸道黏膜炎癥和免疫

侯陳鳳陳建永潘 鋒

1浙江中醫藥大學 杭州 310053 2浙江中醫藥大學附屬中西醫結合醫院消化內科

功能性胃腸病與胃腸道黏膜炎癥和免疫

侯陳鳳1陳建永2潘 鋒2

1浙江中醫藥大學 杭州 310053 2浙江中醫藥大學附屬中西醫結合醫院消化內科

功能性胃腸病，黏膜炎癥，免疫激活

功能性胃腸病（functional gastrointestinal disorders，FGIDs）是應用生化、影像學和內鏡等檢查未發現器質性病變，或不能以器質性疾病解釋癥狀的一組以消化系統癥狀為臨床表現的胃腸道癥候群，主要包括功能性消化不良（functional dyspepsia，FD）和腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）。其發病機制尚不清楚，胃腸動力障礙、內臟高敏感性、免疫激活、腦腸軸功能紊亂、精神心理因素等因素在FGIDs的發病和進展中有重要作用[1-2]。胃腸道感染和黏膜炎癥作為FGIDs發病的誘因，近年來備受關注。本文以IBS和FD為代表，對胃腸道黏膜和免疫在FGIDs發病機制中的作用綜述如下。

1 FGIDs患者存在黏膜炎癥

郭建強等[3]對符合FD診斷的患者予胃及十二指腸黏膜活檢行HE病理學檢查和甲苯胺藍染色，認為胃十二指腸黏膜的慢性炎癥可能是FD發生的病理學基礎之一，FD發病可能與胃底及胃體肥大細胞活化有關。研究表明，部分符合羅馬Ⅲ診斷標準的IBS患者可能存在輕微黏膜炎癥、免疫細胞浸潤和免疫激活，導致包括如肥大細胞、巨噬細胞和內分泌細胞等炎癥細胞和免疫細胞的增殖[4-5]。除了炎癥細胞和免疫細胞發生變異，這些細胞釋放的細胞因子也發生改變。根據在炎癥反應中的作用不同，細胞因子可以分為前炎性介質和后炎性介質，前者包括IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、TNF-β等等，后者包括IL-4、IL-10、IL-13等。Ohman等[2]指出各種前炎癥細胞因子，如IL-1β、TNF-α和IL-6在IBS的發展中起重要作用。而Kindt等[6]發現在FGIDs患者中炎癥反應主要與抗炎性細胞因子，如IL-5和IL-13相關，而前炎性細胞因子并沒有明顯改變。

2 FGIDs與黏膜炎癥的相關因素

2.1感 染 2007年美國消化疾病周刊報道[7]，胃腸道感染如志賀菌感染、沙門菌感染等為FGIDs的危險因素。亦有資料顯示1/3的IBS或FD患者癥狀出現于急性腸道感染之后，急性腸道感染后有1/4的患者表現出IBS樣或消化不良樣癥狀。與健康對照組比較，感染后IBS患者腸道存在輕度炎癥，表現為上皮內淋巴細胞與固有膜淋巴細胞數量增加[8]。目前對幽門螺桿菌（H.pylori）感染是否與FD有關存在很大爭議。研究[9]認為幽門螺桿菌可能影響胃上皮細胞的增殖和凋亡的平衡，從而影響胃黏膜的完整性，導致消化不良癥狀的產生。大量研究證實，多數慢性Hp感染者并無癥狀，根除Hp可使部分FD患者的癥狀改善。

2.2精神心理因素 抑郁是IBS最常見的精神心理障礙[10]。精神心理因素是否與黏膜炎癥有直接關系目前尚無確切證據。近年的研究傾向于認為抑郁癥與免疫激活引起的炎癥介質分泌增多有關，進而引起中樞神經系統功能改變[11]。由免疫細胞分泌的細胞因子是炎癥介質的重要組成，細胞因子的表達在許多精神疾病中是異常的[12]。

研究認為，IL-6是反應抑郁嚴重程度的重要生物學標志[13-15]。Blume等[13]研究證實，在抑郁癥患者中，不僅存在免疫抑制，例如減輕自然殺傷細胞的細胞毒性，而且存在免疫亢進，如C反應蛋白、IL-6和TNF-α的增加；Howren等[16]對抑郁癥和炎性因子的關系進行的大量數據的meta分析表明，抑郁癥的程度與CRP、IL-1和IL-6的數量成正相關；Yildirim等[17]認為免疫系統能夠感知不同的精神和身體壓力，導致許多炎性細胞因子包括IL-6分泌的增加。IL-6是一種強大的腎上腺激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的調控因子，CRH的增加可導致抑郁癥的發病。這種IL-6和下丘腦-垂體-腎上腺軸的正反饋路徑可導致它們之間相互激活并維持抑郁狀態。IBS患者用精神療法后胃腸癥狀得到改善，可以證明胃腸系統和精神心理狀態間有密切關系[14]。

2.3其 他 一部分IBS患者的癥狀會因飲食誘發或加重。食物過敏反應在不同部位的黏膜引起炎癥細胞浸潤和活化，肥大細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞及腸上皮細胞等均參與胃腸道的過敏性炎癥反應[15]。正常菌群是黏膜和全身系統免疫的重要組成，IBS患者腸道黏膜持續低度炎癥還可能與腸道菌群失調有關。研究發現IBS患者存在腸道菌群數量的增減和比例失調及菌種的變化，鏈球菌屬、紅球菌屬以及其他放線菌目成倍增加或減少；腸道微生物中還可檢出大量真菌[16]。遺傳因素在黏膜炎癥中也起重要作用。Macsharry等[17]發現IBS患者黏膜IL-8、CXCL-9及CCL-2等趨化因子分泌減少，提示IBS患者可能有趨化因子釋放受損的遺傳傾向，使其對腸腔內的抗原刺激的免疫應答改變而導致黏膜的低度炎癥及全身免疫激活。IL-10是一種對下調免疫感應有重要作用的抑炎因子，Chan等[18]發現IBS患者高產量IL-10基因型表達率較正常對照組顯著降低。

3 黏膜炎癥在FGIDs發病中的作用

由炎癥介質介導的FGIDs的發病機制目前尚不明確。研究顯示，盡管腸道炎癥反應和免疫激活僅存在于腸黏膜，但由巨噬細胞、肥大細胞等炎癥細胞釋放的大量炎癥因子可作用于腸道平滑肌、腸神經系統和Cajal間質細胞，影響胃腸道動力和內臟感覺功能。

3.1黏膜炎癥與胃腸道平滑肌 腹部外科手術可引起腸道炎癥免疫，導致術后功能性胃腸病的發生[19]。胃電圖（EGG）是通過放置在腹部表面的電極檢測胃腸平滑肌電活動的一種非侵入性檢查方法，Maruna等[20]用胃電圖分別檢測開腹膽囊切除術和腹腔鏡下膽囊切除術的患者，發現胃腸動力障礙與全身炎癥反應有關。進一步的觀察表明IL-6的濃度與胃腸功能障礙的程度呈正相關，隨著IL-6濃度的降低，胃腸動力逐漸恢復。另一個研究發現IL-6可引起離體豚鼠近端結腸平滑肌收縮，收縮的幅度和頻率對IL-6呈濃度依賴性（20，40，80μg/L）；IL-6對平滑肌的作用主要通過腸神經元介導[21]。這些相互矛盾的結果可能歸因于IL-6作用于腸平滑肌的濃度不同。

近年來，一些研究者發現神經元的應答、Ca2+通道的開放時間和平滑肌組織的振幅與其暴露于IL-1β的濃度相關[22]。當IL-1β在活體平滑肌的濃度從10～9mol/L上升到10～8mol/L時，Ca2+通道的開放率從17.3%上升到24.7%；IL-1β可能直接作用于胃腸平滑肌細胞膜的Ca2+通道，從而影響胃腸運動功能。

3.2黏膜炎癥與Cajal間質細胞 Cajal間質細胞（interstitial cells of cajal，ICC）是胃腸道的起搏細胞，是產生慢波活動的基礎，對電活動的產生和胃腸動力的調節起重要作用。由胃腸道免疫性炎癥誘導的ICC損傷受到越來越多的關注，胃腸道炎癥可導致腸道ICC數量減少、超微結構損害、網絡中斷、電慢波產生、傳導和神經傳遞障礙，從而引起胃腸動力障礙[23]。ICC主要與肥大細胞和巨噬細胞關系密切，研究表明肥大細胞可以合成不同的細胞因子，其釋放的ILs、IFNs和TNFs可使巨噬細胞與白細胞串聯，誘導局部炎癥細胞浸潤[24]。巨噬細胞滲入腸肌間神經叢，淋巴細胞進入肌肉組織，與ICC緊密接觸。ICC的炎癥亦可引起細胞超微結構的異常變化和失去電活動的同步性[24-25]。在感染旋毛蟲的小鼠空腸模型中，ICC的突起部分損傷，ICC和平滑肌細胞及神經元細胞之間的連接中斷并減少[26]。早期研究發現，在慢性抑郁癥大鼠模型中可以發現ICC的形態學發生改變，可能導致ICC與腸神經系統連接的異常，并損傷由ICC介導的小腸平滑肌的收縮功能[27]。ICC的改變是FGIDs胃腸動力異常病理生理學改變的原因。因此，我們假設炎癥細胞因子可通過損傷ICC的功能而誘導FGIDs的發生。

3.3黏膜炎癥與腸神經系統 肥大細胞在感染后IBS的胃腸道中起一定作用。肥大細胞通過識別威脅機體的外源性因子，將信號傳導到腸神經系統并啟動防御反應[28]。中樞神經系統依靠腸道肥大細胞將化學信號傳遞至腸神經系統，肥大細胞脫顆粒，釋放介質，并將中樞心理狀態和消化道易激狀態聯系起來[29]。在感染部位腸管、腸道的感覺神經傳入纖維-肥大細胞-腸神經系統之間的聯系活性增強。

3.4黏膜炎癥與腸道動力異常 近年來，大量的研究發現炎癥因子對胃腸動力有重要影響。胃腸道的免疫細胞浸潤是一些胃腸動力疾病的主要組織學改變，免疫細胞釋放的炎癥介質可介導胃腸動力改變[8]。在IBS患者的胃腸動力障礙區域，雖不能觀察到組織病理學的改變，但可以發現IL-6增多[30]。一項對胃食管反流病的研究表明，當食管上皮細胞與胃酸接觸后，大量的IL-1β和IL-6產生，減少食管肌肉收縮[31]。在小鼠腸道線蟲感染的模型中，Th2型免疫應答主要與保護性免疫相關。Th2細胞因子，包括IL-4和IL-3，在感染的急性階段急劇增加，促進T細胞的發展，增強腸道肌肉收縮，從而加快蠕蟲的排出[32]。

3.5黏膜炎癥與內臟高敏感性 黏膜炎癥是內臟高敏感性的重要因素之一。遲雁等[33]研究內臟高敏感性和炎癥間的相互作用，發現慢性內臟高敏感性的大鼠結腸中IL-1β和TNF-α的表達水平較對照組高。前炎性細胞因子使外周的傷害感受器變得敏感，因此這些細胞因子水平的升高是導致內臟高敏感性的重要原因。一些研究者認為肥大細胞浸潤到黏膜神經周圍可導致IBS患者腹痛的發生[3]。隨后的動物實驗也證實肥大細胞可以刺激過敏的神經元，產生相應的癥狀。其具體的機制與一種最近被識別的細胞黏附分子1（cell adhesion molecule-1，CADM1）有關，CADM1可以通過不同的細胞類型表達，促進神經或平滑肌和肥大細胞間的連接。肥大細胞、神經和平滑肌細胞相互作用，使神經對刺激的敏感性增高，增加平滑肌的收縮。因此，該作用是形成IBS癥狀的原因之一[34]。

4 結語

盡管FGIDs被認為缺少腸道器質性改變，但越來越多的研究證實了FGIDs患者存在腸道炎癥細胞浸潤，感染、精神心理因素、腸道菌群失調、遺傳等因素可誘發腸道的炎癥反應和免疫激活，通過釋放的大量炎癥因子作用于胃腸平滑肌、腸神經系統和Cajal間質細胞，影響胃腸道的動力和內臟的敏感性，但其具體作用機制有待進一步研究。

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2013-09-21

修回日期：2013-11-29

陳建永，Tel：0571-56109761；E-mail：chenjy@medmail.com.cn