普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤

劉秀峰鐘 暉鐘 華潘文東劉 濤文大江

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤

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本文對普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的適應癥、禁忌癥、用法用量、不良反應及作用機制進行了綜述。

普萘洛爾； 嬰幼兒； 血管瘤

嬰幼兒血管瘤(infantile hemangioma，IH)是兒童最常見的良性腫瘤之一，1歲以內發病率為1.2%～12%，約60%發生于頭頸部。1血管瘤的病程具有發生發展和自行消退的過程，臨床上常分為增殖期(0～1歲)、增殖消退期(1～5歲)及消退完成期(5～10歲)，有85%～90%的患兒在7～10歲時自然消退，但因其可快速增長影響容貌及生理功能等，給患者及親屬帶來極大的精神創傷和心理負擔，部分病變可因潰瘍、感染、出血或部位特殊而危及生命，所以需及時干預治療。2治療血管瘤有很多方法，如手術、冷凍、激光和藥物(糖皮質激素、干擾素、長春新堿等)治療等。但上述治療均有不同程度的不良反應，臨床應用受到一定限制。

2008年6月在波士頓的國際血管瘤與脈管性疾病研究學會(ISSVA)上首次報道了普萘洛爾(Propranolol)治療嬰幼兒血管瘤。Léauté－Labrèae等在使用普萘洛爾治療肥厚性心肌病患兒的過程中偶然發現其鼻腔血管瘤得到了有效控制，相同的療效在其他9例顏面血管瘤患兒身上也得到了證實。3

目前，國內外的專家學者進行了一系列臨床研究及科學分析，相繼報道了普萘洛爾治療IH的有效性及安全性，并建議將其作為治療IH的一線藥物。現對近年來普萘洛爾治療IH的臨床應用進行綜述。

1 適應癥及禁忌癥

目前，越來越多的文獻均報道應用普萘洛爾治療IH能取得良好的臨床效果。初期，普萘洛爾多用于其他方法治療無效或者生長部位特殊、較為嚴重的血管瘤的治療。4，5隨后，國內外學者對普萘洛爾的臨床有效性及安全性進行了更多的研究，金英姬等隨訪觀察了42例接受治療的IH(包括淺表型血管瘤、深部型血管瘤和混合型血管瘤)患兒，有效率為80.95%，停藥后均無反跳現象；6Hogeling等對40例5～9歲的面部血管瘤和影響容貌的血管瘤患兒進行隨機雙盲試驗，證明應用普萘洛爾具有加速血管瘤消退的積極作用。7普萘洛爾可應用于不同類型的血管瘤，尤其是處于增殖期的。

普萘洛爾禁忌癥為肺炎、氣管炎、支氣管炎、支氣管哮喘、II度及以上房室傳導阻滯、竇性心動過緩及急性心衰等治療有障礙的疾病。合并以上疾病的嬰幼兒不能使用普萘洛爾治療血管瘤。患有巨大血管瘤的患兒口服普萘洛爾治療過程中容易并發高輸出量性心臟損害，且普萘洛爾可能掩蓋早期心衰的臨床表現，8所以治療前均應完善彩色多普勒超聲、ECG、血常規、肝腎功能、空腹血糖及血壓等常規檢查，從而降低用藥風險，減少不良反應的發生。

2 用法與用量

普萘洛爾的治療劑量、用藥時間和停藥指征等目前尚無統一標準。馮進云等報道使用普萘洛爾治療IH的口服劑量為0.5～0.75 mg/(kg·d)，日3次，初以0.5 mg/(kg·d)劑量進行治療，3～7天后可將劑量加至0.75 mg/(kg·d)，首次用藥48 h內及每次增量48 h內，注意監測患兒生命體征及血糖水平，并密切監測患兒精神反應及有無皮膚蒼白多汗。9金英姬等6予2mg/(kg·d)分3次口服。為了安全，首次服藥時可住院觀察3～4天，第1天給予上述用量的1/4，第2天增加至全量的1/2，第3天開始給全量。6目前，國內外學者均建議患兒在醫院內接受普萘洛爾的首次治療，住院時間為1～10天。尤其是＜3個月齡的嬰兒用普萘洛爾治療誘發低血糖的風險很高，最好住院監測。10

國外學者多采用Sigfried等推薦的“階梯式”給藥方案，初始劑量為每8 h給藥0.16mg/kg，患兒耐受后逐步增至每8 h給藥0.67 mg/kg，最大劑量為2 mg/ (kg·d)。11Holmes等報道，應用劑量為3 mg/(kg·d)治療31例患兒，平均治療時間為12.5 w，療效明顯且患兒同樣耐受較好。12停藥指征為病變停止生長、退縮并穩定或服藥滿5個月。也有報道為維持至患兒1周歲或病變停止生長并消退。13

由于嬰幼兒生長發育較快、體重變化較大，所以在普萘洛爾治療的過程中，應定期對患兒進行隨訪及復診，進行療效分析的同時根據患兒病情變化調整用藥方案。普萘洛爾治療結束時，應分2周逐步停藥。停藥后觀察有無血管瘤的復發，若有則繼續應用普萘洛爾，同樣有效。

3 不良反應

普萘洛爾的不良反應主要包括低血壓、低血糖、心動過緩、上消化道反流、胃腸道不適及支氣管痙攣等，一般情況下不良反應少，且多出現于出生1周以內的新生兒中，而在年齡較大的嬰幼兒中出現概率較小。14文獻報道使用小劑量普萘洛爾治療增生期血管瘤只有少數患兒出現輕度的、一過性的不良反應。Hogeling等治療的40例血管瘤患兒，無一例發生心動過緩、低血壓、低血糖。7發生嚴重不良反應的個案也有報道，Pavlakovic等使用普萘洛爾2 mg/(kg·d)治療1例患兒，出現高血鉀而威脅患兒生命，采取一系列相應措施后才使治療繼續。15

普萘洛爾用于治療嬰幼兒的心血管疾病幾乎半個世紀，沒有致命的報道，與普萘洛爾治療IH的研究相結合，臨床使用普萘洛爾治療IH是安全和適宜的，但仍然需多中心隨機雙盲研究，以確定其安全性。

4 作用機制

普萘洛爾治療IH的機制目前還不清楚。Léauté－Labrèae等認為可能的機制:(1)血管收縮致使瘤體局部顏色變暗，質地變軟；(2)通過下調Raf/絲裂原激活蛋白激酶通路，抑制成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子的表達促進瘤體消退；(3)誘導毛細血管內皮細胞的凋亡。3Saint－Jean等認為其機制可能為:(1)非選擇性的β受體阻滯作用引起IH的血管收縮，從而導致早期瘤體顏色迅速改變，伴隨瘤體質地明顯變軟；(2)中期時通過調節分裂素活化蛋白激酶活性，從而降低IH中bEGF和VEGF基因的表達；(3)后期通過阻斷葡萄糖轉移酶1受體活性而誘發細胞凋亡從而加速血管瘤的消退。16

Itinteang等提出腎素－血管緊張素系統(reninangiotensin system，RAS)可能在IH的發生發展中起重要作用，β受體阻滯劑一方面通過降低腎素活性影響血管緊張素的轉化，進而減弱血管緊張素對間充質干細胞及內皮祖細胞的作用；另一方面，使得間充質干細胞分泌的VEGF表達下調，通過影響內皮祖細胞向內皮細胞的轉化而間接影響血管增生；內皮祖細胞和間充質干細胞在血管生成中有重要的生物學作用，推斷β受體阻斷劑可通過抑制血管新生及下調CD34b/CD133b/VEGFR－2b內皮前體細胞活性途徑，抑制ACE活性等潛在作用控制IH的增殖。17

5 小結

目前，普萘洛爾治療IH的研究幾乎都是小樣本的，對其治療的適應癥、禁忌癥、最佳劑量及使用時間等均有待統一標準，對有效率、作用機制等還有待研究。因此，需開展大樣本、多中心的隨機對照研究來解決這些問題，并進一步評估普萘洛爾的有效性及安全性。

1 Phung TL，Hochman M，Mihm MC，et al.Current knowledge of the pathogenesis of infantile hemaingiomas.Arch Facial Plast Surg，2005，7(5):319－321.

2Mulliken JB，Glowacki J.Hemangiomas and vascularmalformations in infantsand children:a classification based on endothelial characteristics.Plast Reconstr Surg，1982，69(3):412－422.

3 Léauté－Labrèae C，Dumas de 1a Roque E，Hubiche T，et a1. Propanolol for severe hemangiomas of infancy.N Engl JMed，2008，358(24):2649－2651.

4 Theletsane T，Redfern A，Raynham O，et al.Life－threatening infantile haemangioma:a dramatic response to propranolol.JEur Acad Dermatol Venereol，2009，23(12):1465－1466.

5 Jephson CG，Manunza F，Syed S，etal.Successful treatment of isolated subglottic haemangioma with proranolol alone.Int JPediatr Otorhinolaryngol，2009，73(12):1821－1823.

6金英姬，金哲虎，崔笑怡，等.普萘洛爾口服治療嬰幼兒血管瘤的臨床觀察.中國皮膚性病學雜志，2011，25(9):688－690.

7 Hogeling M，Adams S，Wargon O.A randomized controlled trial of propranolol for Infantile hemangiomas.Pediatrics，2011，128 (2):259－266.

8Gottschling S，Schneider G，Meyer S，et a1.Two infants with life－threatening diffuse neonatal hemangiomatosis treated with cyclophospham ide.Pediatr Blood Cancer，2006，46(2):239－242.

9馮進云，饒國洲，彭振輝.小劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的臨床觀察.中國美容醫學，2011，20(10):1584－1586.

10 Lawley LP，Siegfried E，Todd JL.Propranolol treatment for hemangioma of infancy:risks and recommendations.Pediatr Der-matol，2009，26(5):610－614.

11 Sigfried EC，Keenan WJ，Al－Jureidini S.More on propranolol for hemangiomas of infancy.N Engl JMed，2008，359(26): 2846.

12 HolmesWJ，Mishra A，Gorst C，et al.Propranololas first－line treatment for rapidly proliferating infantile haemangiomas.J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64(4):445－451.

13Schiestl C，Neuhaus K，Zoller S，et al.Efficacy and safety of propranolol as first－line treatment for infantile haemangiomas. Eur JPediatr，2011，170(4):493－501.

14 Takahata Y，Takarada T，Iemata M，et a1.Functional expression of beta2 adrenergic receptors responsible for protection against oxidative stress through promotion of glutathione synthesis after Nrf2 upregulation in undifferentiated mesenehymal.J Cell Physiol，2009，218(2):268－275.

15 Pavlakovic H，kietz S，Lauerer P，et al.Hyperkalemia complicating propranolol treatment of an infantile hemangioma.Pediatrics，2010，126(6):1589－1593.

16Saint－Jean M，Léauté－Labréze C，Mazereeuw－Hautier J，et al.Propranolol for treatment of ulcerated in fantile hemangiomas.JAm Acad Dermatol，2011，64(5):827－832.

17 Itinteang T，Brasch HD，Tan ST，et al.Expression of components of the renin－angiotensin system in proliferating infantile haemmangiomamay account for the prapranolol－induced acceleratd involution.J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64(6): 759－765.

(收稿:2013－07－29)

Propranolol in the treatment of infantile hemangioma

LIU Xiu-feng，ZHONGHui，ZHONGHua，et al.Department ofBurns and Plastic Surgery，No.59 Military Hospital，Kaiyuan，661600

This paper aims to summarize the indication，contraindication，usage，adverse effects andmechanism of propranolol in the treatmentof infantile hemangiomas.

propranolol；infant；hemangioma

1中國人民解放軍第59中心醫院燒傷整形外科，云南開遠，661600

2中國人民解放軍第59中心醫院脊柱外科，云南開遠，661600

3第三軍醫大學附屬西南醫院皮膚科，重慶，400038

?通信作者