伊立替康相關腹瀉及粒細胞缺乏致死亡

曹 凱，司繼剛，孫 敏（淄博市中心醫院臨床藥學科，山東 淄博 255036）

1 臨床資料

患者，男性，62歲，應用伊立替康化療后反復腹瀉11 d，化療第13天腹瀉加重伴發熱，于2012年5月3日急診入院。患者于4年前確診為結腸癌，行手術及輔助化療（FOLFOX4方案）。1個多月前發現肝轉移，于2012年4月21日在外院行化療，具體方案為伊立替康（億邁林，齊魯制藥有限公司，批號不詳）80 mg，ivgtt，d1，d8；卡培他濱1 g，bid，po，d1-4。化療前查肝、腎、心臟及骨髓造血功能均正常。化療第3天，患者出現腹瀉，查血常規結果無異常。由于患者訴4年前行術后輔助化療時應用氟尿嘧啶未出現腹瀉，故考慮本次腹瀉主要為伊立替康的不良反應。醫囑停用卡培他濱，給予口服洛哌丁胺片治療后好轉。化療第6天，患者再次出現腹瀉，查血常規結果基本正常，再次給予洛哌丁胺片治療后，腹瀉停止。第8天給予伊立替康，完成化療后出院。2012年5月3日（化療第13天），患者再次出現腹瀉，每日排稀水樣便10余次，伴發熱，體溫達39.3 ℃。急診入院，血常規示：WBC 0.34×109·L-1，NEUT 0.02×109·L-1，RBC 3.84×1012·L-1，Hb 114.0 g·L-1，PLT 33×109·L-1；BUN 13.71 mmol·L-1，Scr 291 μmol·L-1。診斷： 結腸癌術后并肝轉移化療后骨髓抑制；腎功能不全。給予頭孢匹羅抗感染，重組人粒細胞集落刺激因子升白細胞，免疫調節，止瀉、護腎、補液等對癥治療，患者于5月4日15:20出現意識喪失，瞳孔固定，未散大，呼吸淺弱，HR 40次·min-1，BP 55/35 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa），考慮出現感染性休克，立即給予多巴胺靜滴，阿托品（1 mg，iv）及腎上腺素（1 mg，iv），面罩吸氧。數分鐘后患者心率升至165次·min-1，15 min后意識轉清，測BP 170/70 mm Hg，減慢多巴胺輸注速度，持續心電、血氧飽和度監測，血氣分析示酸中毒，給予碳酸氫鈉輸注，血壓穩至110/60 mm Hg，體溫升至38.8℃，予物理降溫。于5月5日03:40出現呼之不應，呼吸淺慢，持續心電監護示心率降至90次·min-1，血氧飽和度降至40%，血壓降至81/49 mm Hg。考慮存在呼吸循環衰竭，立即給予尼可剎米0.375 g，洛貝林（3 mg，連續給予2次），腎上腺素（1 mg，iv）以興奮呼吸中樞，維持有效循環，用藥后血壓回升至130/70 mm Hg，血氧飽和度升至60%左右，仍呼之不應。于04:00再次出現心率及血氧飽和度、血壓下降，搶救無效，患者最終因循環、呼吸衰竭死亡。5月9日血培養結果示：屎腸球菌（D群），對利奈唑胺、萬古霉素、四環素、替加環素敏感。

2 討論

伊立替康是一種從Camptotheca acuminata得到的喜樹堿的半合成衍生物，在大多數組織中被羧酸酯酶代謝為活性代謝產物。伊立替康及其活性代謝產物能特異性抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ，在復制期間干擾DNA的螺旋和解旋，阻止核酸合成，具有S周期特異性[1]。伊立替康可單獨使用或與氟尿嘧啶聯用治療結直腸癌，還被用于治療其他實體瘤，包括肺部腫瘤等[2]。延遲性腹瀉和中性粒細胞減少是伊立替康的治療劑量限制性毒性。延遲性腹瀉可能會在一次用藥24 h后開始，多發生在用藥后5 d，平均持續4 d，嚴重者可致死。接受每3周給藥一次治療方案的患者，嚴重中性粒細胞減少發生率為14% ～ 17%；中性粒細胞減少伴發熱的發生率為3%，這種情況可能是致死性的，特別是伴有嚴重腹瀉時[3]。曾有使用伊立替康化療致腹瀉、粒細胞缺乏合并感染致死的病例報道[4]。本例患者在化療第3、6天兩次出現腹瀉，停用卡培他濱同時給予洛哌丁胺治療，好轉后在化療第8天使用伊立替康后出院。院外未及時復查血常規，直至出現嚴重的腹瀉及粒細胞缺乏合并感染后才再次入院治療。雖經補液、抗感染及其他積極的對癥支持處理，最終還是因重度粒細胞缺乏、多臟器功能衰竭死亡，為伊立替康所致的嚴重不良反應。

伊立替康靜脈應用后在組織中被羧酸酯酶水解生成活性的7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38）。腹瀉可能是SN-38對腸道的直接損傷所致[2]。腸道內聚集的SN-38對腸道黏膜產生直接損害，導致水分、電解質吸收障礙及黏液分泌過多，引起遲發型腹瀉[5]。有研究[6-8]報道，尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉移酶1A1（UGT1A1）﹡28基因啟動子區TATA盒基因多態性（TA）6/（TA）7雜合狀態可增加晚期結直腸癌患者接受伊立替康化療后發生Ⅲ度以上腹瀉的風險。

防治措施：1）告知患者，在使用伊立替康24 h后及在下周期化療前任何時間均有發生延遲性腹瀉的危險。單藥治療靜脈滴注本品后，發生首次稀便的中位時間是治療后第5天。一旦發生，患者應馬上通知醫生并立即開始適當的治療。如治療不當，尤其是對于合并中性粒細胞減少癥的患者，腹瀉可能危及生命。一旦出現第1次稀便，患者需要飲用大量含電解質的飲料，并立即給予適當的抗腹瀉治療。出院患者應攜帶此類藥物，當腹瀉發生時能給予及時的治療。目前，推薦的抗腹瀉治療藥物有高劑量的洛哌丁胺片，首次服用4 mg，然后每2小時服用2 mg。這種治療需持續到最后1次稀便結束后12 h，中途不得更改劑量。此藥有導致麻痹性腸梗阻的危險，故所有患者以此劑量用藥一方面不得少于12 h，但也不得連續用藥超過48 h。如果腹瀉持續超過24 h，患者應口服氟喹諾酮類藥物7 d。如果腹瀉持續超過48 h，患者應住院治療胃腸外補液。試用其他治療，包括醋托啡烷、活性炭、布地奈德、谷氨酰胺、奧曲肽。研究發現沙利度胺聯合伊立替康的方案，可顯著降低胃腸道不良反應的發生，例如腹瀉、惡心[9]。洛哌丁胺不能預防腹瀉的發生，故不能作為預防用藥。2）治療期間，每周應查血常規。同時，患者應了解中性粒細胞減少癥及發熱的意義。發熱性中性粒細胞減少癥（T ＞ 38 ℃，中性粒細胞計數 ≤ 2×109·L-1）應立即住院，給予靜脈滴注廣譜抗菌藥物。對出現嚴重腹瀉的患者，其出現感染及血液學毒性的危險性會增加，應頻繁檢查血常規。對于已發生中性粒細胞減少性發熱的患者，重組人粒細胞集落刺激因子有縮短其中性粒細胞減低持續時間的能力[10]。3）對萬古霉素是否應當被納入初始抗菌治療粒細胞減少患者的經驗性治療方案中，應當考慮患者和醫療機構兩個方面的因素。在經常分離出革蘭陽性菌感染的醫療機構中，萬古霉素應當被納入到初始經驗性治療方案中[10]。4）在伊立替康治療前，UGT1A1基因的檢測將有助于預測藥物治療的效果和可能出現的嚴重不良反應[8]。5）臨床在使用該藥時一定要加強監護，及早發現，更要重視對患者及其家屬的用藥教育，因為只有患者能最先感知癥狀。把握好用藥時機，以降低藥品對患者的損傷，確保患者用藥安全有效。