肺部腫瘤科止吐用藥醫囑點評及合理性分析

尹 月，邱新野，賈立華，牛文敬，馬 吉，付桂英（.軍事醫學科學院附屬醫院藥學部，北京 0007；.首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥學中心，北京 00069）

化療和放療是治療肺部腫瘤的主要手段，其中化療多是以鉑類為基礎的聯合化療，消化道癥狀為其最常見的不良反應之一[1]。急性劇烈的化療相關惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）可能導致患者脫水、電解質紊亂、營養不良，嚴重者可發生出血、感染甚至死亡。合理使用止吐藥，對放化療患者的治療起著關鍵作用。目前，5-HT3受體拮抗劑是控制CINV的主要藥物。

我院作為全軍腫瘤中心，在惡性腫瘤的早期診斷及規范化治療方面獨具特色。為了解5-HT3受體拮抗劑的使用情況，對我院2013年2 – 10月使用5-HT3受體拮抗劑的肺部腫瘤科住院患者醫囑進行點評，對其用藥合理性作出評價和分析，以推動我院臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 數據來源

利用醫院合理用藥臨床藥學工作站，對每月使用5-HT3受體拮抗劑的肺部腫瘤患者的用藥醫囑進行專項點評，自2013年2 – 10月累計點評2026份病歷。

1.2 專項點評對象

依據《臨床用藥須知》（2010年版）[2]，將我院藥品目錄中所有5-HT3受體拮抗劑藥物列入專項點評對象，按照藥品通用名稱合并品規，包括鹽酸格拉司瓊注射液、注射用鹽酸托烷司瓊、甲磺酸多拉司瓊注射液、鹽酸帕洛諾司瓊注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液及鹽酸阿扎司瓊氯化鈉注射液。

1.3 用藥合理性評判標準

根據相關指南[3-6]及藥品說明書等文獻資料，擬定每個品種的專項處方點評標準，包括適應證、用法用量、相互作用、禁忌證和注意事項等。對其共性進行總結分析，為點評方法提供循證醫學證據。

1.4 醫囑點評的主要內容

1.4.1 化療藥物的致吐風險分級 患者的個體差異是影響CINV的重要因素，包括性別、年齡、患者的一般情況、飲酒史、化療前飲食及暈動癥等，尤其以女性、既往妊娠嘔吐史、既往化療嘔吐史、焦慮不安情緒較為明顯[6]，絕大多數患者隨著化療周期的增加，CINV的癥狀逐漸減少。但是化療藥物的種類、劑量和給藥方法是決定CINV發生的最重要因素。所以，準確充分的了解化療藥物的種類及方案的致吐風險對于有效防治CINV顯得尤為重要。根據《NCCN止吐臨床實踐指南》及我院常用化療藥物品種，對化療藥物致吐風險進行分級，主要分為高、中、低、極低四級，詳見表1。

1.4.2 止吐藥物品種、時機及療程的選擇 對于口服化療和靜脈化療聯合應用的患者，應進行靜脈化療推薦的止吐治療。多種口服化療藥物聯合應用時，致吐風險可能增加，須給予預防性止吐治療。對于不同致吐風險分級化療藥物的具體處理措施，詳見表2。

表1 肺部腫瘤科常用靜脈化療藥物致吐風險分級Tab 1 Emetogenic risk classification of intravenous chemotherapy drugs in pulmonary oncology department

表2 不同致吐風險分級化療藥物的具體處理措施Tab 2 The specific treatment measures of chemotherapy drugs with different emetogenic risk classification

2 結果

2.1 5-HT3受體拮抗劑使用的基本情況

我院2013年2 – 10月5-HT3受體拮抗劑使用量排序由高到低依次為：鹽酸格拉司瓊注射液（寧波天衡）、注射用鹽酸托烷司瓊（5 mg）、甲磺酸多拉司瓊注射液、注射用鹽酸托烷司瓊（2 mg）、鹽酸昂丹司瓊注射液、鹽酸帕洛諾司瓊注射液、鹽酸格拉司瓊注射液（山西普德）、鹽酸阿扎 司瓊氯化鈉注射液。詳見表3。

2.2 肺部腫瘤科不合理用藥醫囑分布情況及構成比

自2013年2 – 10月，共審查病歷2026份，不合理醫囑率由最初的35.44%下降至3.85%，并基本呈逐月下降趨勢。肺部腫瘤科不合理醫囑具體分布情況詳見表4。

3 討論

3.1 CINV的分類、特點及治療原則

CINV主要分為急性嘔吐，遲發性嘔吐和預期性嘔吐。1）急性CINV一般發生在給藥后數分鐘至數小時，并在給藥后5 ～ 6 h達高峰，但多在第1個24 h內緩解。如控制不當，則會增加遲發性CINV發生的風險，并降低止吐藥物的療效。2）延遲性CINV多在化療24 h之后發生，其中40% ～ 50%發生于化療后24 ～48 h，由于此類型持續時間較長，對患者的治療、營養狀況及生活質量影響較大。3）預期性CINV是指在患者接受下一周期的化療之前發生的CINV，其發生率為18% ～ 57%，惡心比嘔吐較常見。

表3 2013年2 – 10月5-HT3受體拮抗劑使用數量Tab 3 Amount of 5-HT3 receptor antagonist from February to October in 2013

表4 2013年2 – 10月肺部腫瘤科不合理醫囑分布情況及構成比Tab 4 The distribution and constituent ratio of unreasonable medical orders in pulmonary oncology department from February to October in 2013

根據2011年《多國癌癥支持治療學會（MASCC）指南》[5]，CINV的治療原則歸納如下：1）抗腫瘤治療過程中需要進行惡心嘔吐的預防。2）頻繁嘔吐的患者更適合靜脈或直腸用藥，同時應保證足夠的入液量。3）劑量的高低對止吐療效無明顯差異，無需大劑量用藥。4）需關注止吐治療藥可能產生的不良反應。5）根據化療藥物的致吐風險和患者情況，可給予兩種不同作用機制止吐藥，5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松可明顯提高止吐療效，應個體化給予止吐治療。

3.2 醫囑點評不合理用藥情況的分析

3.2.1 兩種或兩種以上5-HT3受體拮抗劑聯用 在審查的2026例病歷中，有297份病歷存在使用兩種或兩種以上5-HT3受體拮抗劑，占總審查病歷數的14.66%。典型病例：一例右肺腺癌患者使用多西他賽100 mg（d1）聯合順鉑140 mg（d1-3）。多西他賽屬于低度致吐風險藥物，順鉑（72.53 mg·m-2）屬于高度致吐風險藥物，臨床上止吐治療主要根據藥物的催吐風險及患者因素選擇，并由最高催吐風險藥物來評估患者的致吐風險，故該患者屬于高度致吐風險。推薦使用5-HT3受體拮抗劑，任選其一。該病例同時使用鹽酸帕洛諾司瓊注射液和甲磺酸多拉司瓊注射液，屬于重復用藥。2011年1月國家藥品食品管理局發布藥物警戒快訊[8]，因甲磺酸多拉司瓊的注射劑型具有增加心律失常的風險，故該藥不適用于預防兒童和成人患者因癌癥化療引起的惡心和嘔吐。

3.2.2 超療程用藥 共有27例存在超療程用藥，占審查病歷總數的1.33%。典型病例：1）1例左肺癌并肝轉移患者入院給予吉西他濱聯合順鉑全身化療，期間選用托烷司瓊單藥進行止吐治療，藥物選擇正確，但說明書明確規定“在任何化療周期中，鹽酸托烷司瓊最多應用6 d”，該病例此次化療共使用托烷司瓊10 d，超過說明書推薦的用藥療程，建議醫生應嚴格按照說明書下達醫囑，以確保患者的用藥安全。2）1例肺癌Ⅲb期患者行紫杉醇+順鉑化療，期間連續2 d給予鹽酸帕洛諾司瓊注射液，該藥的半衰期為40 h，不推薦在化療期間每天連續使用，醫生應嚴格掌握該藥品的適應證和使用周期。

3.2.3 超劑量用藥 有42例存在超劑量用藥，占審查病歷總數的2.07%。典型病例：右肺小細胞癌（局限期）患者在給予依托泊苷聯合卡鉑化療方案期間給予注射用鹽酸托烷司瓊5 mg，bid，ivgtt，屬超劑量用藥。說明書明確規定“成人推薦劑量為每天5 mg，qd”，該患者使用托烷司瓊5 mg，bid，超過說明書推薦的用藥劑量。

3.2.4 超級別用藥 共有19例存在超級別用藥現象，占審查病歷總數的0.94%。典型病例：1例左肺腺癌患者并腦轉移，口服鹽酸厄洛替尼片150 mg靶向治療，期間給予注射用鹽酸托烷司瓊預防惡心、嘔吐。鹽酸厄洛替尼屬于極低-低度致吐風險藥物，故該患者屬于極低-低度致吐風險。綜合各指南規定，對極低-低度致吐風險的患者進行化療時，若出現惡心、嘔吐，推薦使用甲氧氯普胺、丙氯拉嗪及氟哌啶醇，必要時聯合勞拉西泮、H2受體拮抗劑或質子泵抑制劑。故該病例使用注射用鹽酸托烷司瓊進行止吐治療，屬超級別用藥。

3.2.5 違反藥物經濟學原則 共有16例違反藥物經濟學原則，占審查病歷總數的0.79%。典型病例：1例非小細胞肺癌伴肝轉移患者，入院后給予培美曲塞聯合順鉑（≥ 50 mg·m-2）化療方案，依據藥物致吐風險分級，該患者屬于高度致吐風險。在化療期間選用注射用鹽酸托烷司瓊4 mg，bid（4 mg，每次計2 ×50.7元 = 101.4元，每日計202.8元），而注射用鹽酸托烷司瓊5 mg，qd（5 mg，單價為77.4元，每日計77.4元）。結合該病例并從藥物經濟學角度上分析，如規格為2 mg的注射用鹽酸托烷司瓊不能很好的控制嘔吐，推薦選用規格為5 mg的注射用鹽酸托烷司瓊進行化療期間的止吐治療。

3.3 止吐藥物合理應用的干預措施及干預內容

2013年1月，醫囑點評前期，藥學部將腫瘤科止吐藥物臨床實踐指南發放至腫瘤科，并深入臨床進行止吐藥物合理應用知識宣講。肺部腫瘤科組織NCCN止吐指南的學習，并加強科室自行監管，每日監控止吐藥的使用情況。通過“合理用藥臨床藥學工作站”，對使用5-HT3受體拮抗劑腫瘤患者的住院病歷每日進行實時干預，記錄5-HT3受體拮抗劑不合理使用的情況，包括臨床診斷、用藥品種、給藥途徑、劑量、療程、溶媒種類、總用量、藥品費用等。每月對使用該類藥物的病歷全樣本進行點評并分析評價，匯總存在的問題，通過制作醫院合理用藥工作反饋登記表，及時與科室進行點評結果的反饋。對近期發現的 不合理用藥問題，實時干預并給出針對性的改進意見。通過臨床藥師積極的干預，在醫囑點評3個月后，肺部腫瘤科止吐藥物使用合理率明顯提高。同時，每月將點評和干預結果上報醫務科，將其納入每月醫療質量管理考評。腫瘤科臨床藥師重點關注止吐藥ADR的上報和評價工作，及時向科室反饋信息，亦大大增加了藥品的合理使用率。

3.4 存在的問題及不足

通過此次對肺部腫瘤科5-HT3受體拮抗劑的專項點評，其合理使用率有了明顯提高，合理率達到95%以上，較點評前提升了30%，但仍存在用藥過度的情況。具體表現在：1）部分患者對化療耐受性差，消化道反應較明顯，從而出現增強5-HT3受體拮抗劑的使用；2）避免通過增加5-HT3受體拮抗劑的劑量、療程甚至聯合使用兩種5-HT3受體拮抗劑控制嘔吐；3）醫生未根據患者的嘔吐情況，合理選擇多種神經遞質通路的止吐方案，導致止吐效果不佳，不合理用藥現象增多。

在院領導的高度重視及臨床科室的大力支持下進行“實時干預”，藥學部臨床藥學室與臨床科室建立有效快捷的溝通渠道[9]。但仍有部分醫生不能夠嚴格按照藥品說明書及相關指南下達醫囑，故完善的住院醫囑檢查和管理制度對提高住院醫囑的合理性是非常必要的[10]。之后，我們將安排專職臨床藥師負責抗腫瘤輔助藥物住院醫囑的點評，采取擴大醫囑點評范圍，同時增加點評病例數的方法增加科室覆蓋面以監控不合理用藥現象，發現問題積極進行干預以規范醫生處方行為，提高用藥合理率。