利奈唑胺相關性血小板減少的主動監測研究

陳 超，郭代紅，王東曉，王偉蘭，朱 曼（解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853）

利奈唑胺是治療革蘭陽性菌感染的有效藥物，其結構獨特、腎毒性輕微，在肝腎功能不全及老年感染患者中使用具有優勢，但其導致的血小板減少發生率較高，尤其是對于重癥監護患者，血小板減少癥的發生將嚴重影響其預后，甚至與患者病死率密切相關[1]。本課題組曾開展病例回顧性研究[2-4]，獲得了利奈唑胺相關性血小板減少的發生率、嚴重程度以及發生特征，并評估了危險因素和預測指標，但是人工研究費時、耗力且時間滯后，無法作為常規監測方式進行開展。為此，本課題組自主研發了住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統，可以實現藥品不良事件（adverse drug events，ADE）的自動識別、輔助評估、風險警示[5]，本文利用該系統對利奈唑胺相關性血小板減少進行效果論證，以期為醫院藥品安全性監測提供一種新的思路和實用高效的技術工具。

1 資料與方法

1.1 研究對象

利用住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統，制定監測計劃，回顧性隨機監測2013年1月10日至2013年10月10日期間解放軍總醫院的住院患者。

1.2 利奈唑胺相關性血小板減少主動監測的事件配置器參數設置

基于世界衛生組織（WHO）制定的化療急性/亞急性毒副反應表現/分度標準[6]和美國俄克拉荷馬大學衛生科學中心采用的藥物相關性血小板減少標準[7]，設計“血小板減少”事件配置器母版，在此基礎上根據監測目的和監測藥物的特點調整參數，包括入選標準、排除標準、篩選標準和嚴重程度分級。詳見圖1。

圖1 利奈唑胺相關性血小板減少主動監測的事件配置器Fig 1 The event configurator of linezolid-related thrombocytopenia

1.2.1 病例入選標準 經靜脈途徑使用利奈唑胺注射液（斯沃）；年齡≥18歲；臨床資料及用藥醫囑完整、準確、可靠。

1.2.2 病例排除標準 1）患者存在急性重癥胰腺炎、系統性紅斑狼瘡、肝母細胞瘤、重度肝硬化或合并使用肝素、接受化療；2）使用利奈唑胺前，血小板值異常減少（＜ 100×109·L-1）與增多（＞ 400×109·L-1）；3）血液科、腫瘤科相關病區；4）系統預設自動分層過濾“臨時醫囑”和“血小板計數指標缺失”的病例。

1.2.3 利奈唑胺相關性血小板減少的篩選標準 利奈唑胺致血小板減少目前尚無統一的診斷標準，根據美國俄克拉荷馬大學衛生科學中心采用的藥物相關性血小板減少標準[7]，重點關注嚴重血小板減少的發生情況，故將用藥后血小板計數低于正常下限（即＜ 100×109·L-1）或用藥后血小板計數小于正常下限的75%者均列為報警觸發條件。

1.2.4 血小板減少嚴重程度分級 根據世界衛生組織（WHO）制定的化療急性/亞急性毒副反應表現/分度標準[6]，按血小板計數下降程度分為4級，Ⅰ級：（75 ～ 100）×109·L-1；Ⅱ級：（50 ～ 75）×109·L-1；Ⅲ級：（25 ～ 50）×109·L-1；Ⅳ級：（0 ～ 25）×109·L-1。

1.3 評價內容與標準

基于住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統的主動監測結果，對自動篩查出的陽性病例，通過系統“輔助評估”功能進行人工評價，由呼吸專科臨床藥師對常規病例中的報警病例進行關聯性評價，并篩選出典型病例（很可能相關），由腫瘤專科臨床藥師對因疾病、病區混雜的預排除病例進行關聯性再評估，確認陽性病例。

臨床藥師結合患者臨床背景，參照如下標準進行評估：1）發生血小板減少前應用利奈唑胺，且停用該藥后血小板減少癥狀減輕或血小板計數恢復正常；2）起病前僅用了利奈唑胺，或同時使用了其他藥物，但在停用該藥后繼續使用其他藥物不影響血小板計數；3）基本排除其他可導致血小板減少癥的原因；4）重新使用該藥后血小板減少癥又復發。4項都符合可確診，符合前3項為很可能相關，符合第1項為有可能，不符合第1項為不可能。

1.4 統計學處理

采用SAS 9.1.3統計學軟件，對計量變量用t-檢驗（參數）和Mann-Whitney U 檢驗（非參數），對計數變量采用卡方檢驗分析各指標的組間差異性，檢驗水準α = 0.05。

2 結果

2.1 病例自動篩查及再評估情況

系統自動監測746份病例，共計899例次用藥患者，累計耗時5分41秒。獲得常規病例175例次，其中報警41例次，未發生血小板減少癥134例次，由呼吸科臨床藥師（師資）評估確認陽性病例25例次，陽性預測值60.98%，發生率為15.72%，其中出現Ⅲ級和Ⅳ級血小板下降13例，8例發生血小板計數低于基線值的75.00%，發生率為4.57%。

系統自動預分層排除“無法評價”或“疑難鑒別”的病例724例次，按照前期系統設計方案和事件配置器排除標準，在排除“指標缺失”150例次和“臨時醫囑”50例次之后，系統對基值異常、合并使用肝素、疾病混雜的排除病例再次進行分層自動監測。獲得如下結果：基值異常244例次（報警血小板計數低于基線值的75% 有59例次，24.18%），合并使用肝素187例次（報警112例次，59.89%），疾病混雜93例次（報警30例次，32.26%）。由于疾病混雜為腫瘤、血液、風濕免疫特殊患者，自動報警率在臨床解釋可信范圍內，故由腫瘤專科臨床藥師（師資）再次評估確認，陽性病例4例，可能無關15例，無法評價11例，陽性預測值13.33%。具體見表1。

表1 利奈唑胺相關性血小板減少的系統自動監測結果及再評估情況Tab 1 Active surveillance and re-assessment results of linezolid-related thrombocytopenia

2.2 典型病例的基本特征

系統獲得典型病例4例，使用“特征分析”功能獲得利奈唑胺相關性血小板減少的發生特征（中位時間），用藥后7 d（中位）降至正常值下限，停藥后第2天（中位）降至最低值，停藥后5.5 d（中位）恢復，其中1例輸注血小板。

2.3 相關因素分析

對使用利奈唑胺發生和未發生血小板減少癥患者的基本情況進行組間分析，結果顯示在年齡、BMI、體質量、是否危重癥患者的組間差異有極顯著統計學意義（P ＜ 0.01），見表2。

表2 利奈唑胺致血小板減少的相關因素分析Tab 2 Analysis of demographic and clinical data about relevant factors of linezolid-associated thrombocytopenia

3 討論

3.1 系統具有較高的監測效能

利奈唑胺說明書中Ⅲ期陽性藥物對照的臨床研究結果顯示，成人出現明顯血小板減少（定義為低于正常值或基礎值的75%）的發生率為2.4%（發生率范圍為0.3% ～ 10.0%）[8]。國內外上市后的臨床觀察文獻報告表明，利奈唑胺的相關性血小板減少明顯高于說明書的臨床研究結果，發生率從7.4% ～ 38.7%不等[9-13]，存在差異的主要原因包括樣本量、納入人群、排除標準、判定標準等。本研究監測結果顯示，利奈唑胺相關性血小板減少（定義為低于正常值）的發生率為15.72%（n = 175），血小板計數最低值≤50×109·L-1者占7.43%，血小板計數低于基線值75%的發生率為4.57%，均在已知醫學文獻研究結果的可信范圍內，且典型病例發生特征的測算與臨床個案報告具有一致性[14-15]。

系統自動報警病例經臨床藥師人工評估后，排除可能無關13例，無法評價3例，主要是由于患者病情進展，合并重癥感染、多臟器功能衰竭等，而無法判斷利奈唑胺對血小板減少的主導作用。該系統論證結果表明，常規病例的陽性預測值達到60.98%，提示系統報警準確率高，可有效降低ADR漏報率，大幅節省人力和時間。此外，血小板減少癥事件配置器可在母版的基礎上，根據每次監測藥物的特點，靈活調整參數配置，如在“觸發條件”可選擇用藥后相比血小板基值的變化幅度，能夠根據監測目的選擇“入組人群”，設定“排除標準”，篩選“可疑合并用藥”，有助于重點監測、早期發現、積極評估和干預。

3.2 預排除病例的再評估處理思路可行

系統論證結果表明，常規病例的陽性預測值較好，已達到60.98%，系統前期的“預排除病例再評估處理”的設計思路切實可行。由于基值異常與合并使用肝素的病例報警率遠遠超過了臨床解釋可信范圍、事件發生規律的現有研究結果，可基本排除目標藥物導致不良事件的主導因素，因此可作為爭議病例進行特別研究。而診斷/病區混雜的排除病例，經專科臨床藥師評估后陽性預測值僅為13.33%，遠低于常規病例的報警效果。藥師判定為假陽性病例的主要原因集中在同時進行化療、使用甲氨蝶呤等，與監測目標藥物關系較弱，而判定為“無法評價”的病例是無法判定混雜因素的干擾程度，腫瘤患者作為一類特殊的患病人群，鑒別較復雜，可考慮設計更有針對性的專科監測模塊。

3.3 利奈唑胺相關性血小板減少的危險因素分析

本研究亦利用系統對利奈唑胺致血小板減少的相關因素進行了分析，結果提示高齡、低體質量、低體質量指數、重癥患者更易發生血小板減少癥，與本課題組前期人工監測研究結果[2-4]和國內外文獻[10-13，16-17]的報道一致。Hiraki Y等[18]最新研究表明，利奈唑胺血藥濃度與血小板減少癥發生率存在濃度依賴性正相關，而在肥胖患者中因利奈唑胺的非酶促氧化增加而導致其更快的體內清除，所以筆者認為可嘗試開展利奈唑胺按體質量給藥的PK/PD及發生機制的研究，如在低體質量患者中調整合適劑量，以尋求降低相關性血小板減少發生率的對策。本研究中ICU危重癥患者的血小板減少發生率為31.25%，明顯高于總發生率15.72%[OR = 4.59，95%CI = 1.97 ～10.68]，據報道危重患者在使用利奈唑胺的過程中發生血小板減少的相關因素包括用藥時間、入住ICU 24 h急性生理、慢性健康狀況Ⅱ（APACHEⅡ）評分及并發癥（血流感染、急性心肌梗死、多臟器功能不全）[19]。對于危重患者，由于病理生理條件下存在影響藥物體內分布和排泄的多種因素，如水腫、液體治療、積液、術后引流、低蛋白血癥等，可能導致不同患者使用相同劑量的利奈唑胺后，血漿水平、組織濃度產生較大波動。此外，系統自動提示了報警病例用藥前的肝腎功能、白蛋白水平、凝血功能、感染指標等情況，自動記錄了合并可疑用藥，并自動計算用藥療程，這些均有可能是利奈唑胺致血小板減少癥的影響因素，但因醫療數據記錄和導出權限問題，暫未在本文中進行系統分析。

藥源性血小板減少癥是由于某些藥物使周圍血液中血小板計數減少（低于正常值）而導致的出血性疾病。經本研究效果論證，住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統可以實現藥物相關性血小板減少的快速識別和輔助評估，并能夠初步測算發生特征和危險因素，有助于嚴重藥源性疾病的早期防控，具有實際應用價值和良好的應用前景。但對于藥源性血小板減少癥，除血小板和全血細胞減少等特異性較高的實驗室檢查提示外，臨床表現還包括出血癥狀，如皮膚瘀點、瘀斑、黏膜出血、牙齦出血、消化道出血、血尿或陰道出血，甚至顱內出血，較嚴重的患者同時還可能涉及全身癥狀，如寒戰、發熱、無力、全身酸痛、惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、關節痛、皮膚瘙癢與潮紅等，這些癥狀性描述通常被記錄在病歷中，系統目前暫無法進行“關聯”識別和“強化”暴露，存在一定的局限性，所以下一步擬在本研究工作基礎之上，逐步添加文本信息提取、特異藥物觸發等多原理共用的識別規則，以全面提高系統的監測效能。