丙基硫氧嘧啶致超敏反應(yīng)綜合征合并胰腺炎

陸春苓，曹宇強(qiáng)（解放軍201醫(yī)院藥劑科，遼寧 遼陽 111000）

1 臨床資料

患者，男性，21歲，2012年10月26日因甲狀腺功能亢進(jìn)入院，甲功三項(xiàng)示：促甲狀腺素（TSH）0.001 μIU·mL-1，游離甲狀腺素（FT4）3.84 ng·dL-1，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）11.61 pg·mL-1，無既往病史及飲酒史。入院時(shí)查體：TG 0.82 mmol·L-1，TC 2.73 mmol·L-1，ALT 33.5 IU·L-1，TBIL 12.1 μmol·L-1，DBIL 6.3 μmol·L-1；血細(xì)胞分析示：WBC 3.27 × 109·L-1，中性粒細(xì)胞（GRAN）40.4%，淋巴細(xì)胞（LYM）1.5%，嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）1.8%。入院后予口服丙基硫氧嘧啶（上海朝暉藥業(yè)有限公司，批號(hào)111001）10 mg，tid治療。2012年11月18日患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.7 ℃，WBC 7.4×109·L-1，GRAN 81.6%，LYM 9.1%，加用鹽酸左氧氟沙星注射液（0.4 g，qd），抗感染治療，第2天患者出現(xiàn)周身皮膚瘙癢，未在意。2012年11月20日患者仍發(fā)熱，T 37.7 ℃，且出現(xiàn)周身片狀紅疹，伴瘙癢，WBC 4.30 × 109·L-1，GRAN 76.5%，LYM 16.0%；肝功能示：ALT 164.8 IU·L-1，AST 99.0 IU·L-1，TBIL 39.2 μmol·L-1，DBIL 25.1 μmol·L-1，IBIL 14.1 μmol·L-1，考慮藥物引起過敏反應(yīng)及肝功能損傷，停用丙基硫氧嘧啶及鹽酸左氧氟沙星，并予維生素C注射液、葡萄糖酸鈣注射液抗過敏，注射用還原型谷胱甘肽保肝治療。11月24日患者無發(fā)熱，皮疹消退，停抗過敏治療，再次給予丙基硫氧嘧啶口服。11月25日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39.9 ℃，面部、頸部及前胸部再次出現(xiàn)紅色皮疹，壓之褪色，WBC 15.3×109·L-1，GRAN 79.1%，LYM 16.9%，ALT 219.1 IU·L-1，AST 75.6 IU·L-1，TBIL 28.4 μmol·L-1，DBIL 14.7 μmol·L-1，IBIL 13.7 μmol·L-1，立即停藥，并予地塞米松10 mg，維生素C、葡萄糖酸鈣抗過敏治療，復(fù)方甘草酸苷及還原型谷胱甘肽保肝治療，患者體溫逐漸降至正常，皮疹減輕，但時(shí)感上腹部疼痛不適。11月30日患者出現(xiàn)上腹部持續(xù)性絞痛，不能平臥，急查血清淀粉酶304 IU·L-1，腹部立臥位平片見腹部腸管積氣；門脈系彩超示肝徑線略大，胰腺增大；上腹部CT示胰腺形態(tài)飽滿；復(fù)查血細(xì)胞分析：WBC 12.44 × 109·L-1，GRAN 27%，EOS 41.9%，RBC 4.29 × 1012·L-1，Hb 124 g·L-1，PLT 216 × 109·L-1；肝功示：ALT 407.9 IU·L-1，AST 106.3 IU·L-1，TBIL 15.4 μmol·L-1，DBIL 9.7 μmol·L-1，IBIL 5.7 μmol·L-1，診斷為急性胰腺炎。禁食水，給予醋酸奧曲肽、泮托拉唑抑制胰腺分泌，繼續(xù)予復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽及維生素C、葡萄糖酸鈣注射液保肝抗過敏治療。患者上腹部疼痛逐漸好轉(zhuǎn)，12月14日患者無發(fā)熱，無腹痛，周身紅疹全部消退。12月22日復(fù)查血細(xì)胞分析：WBC 7.77 × 109·L-1，GRAN 28%，EOS 13.9%；肝功能：ALT 42.9 IU·L-1，AST 24.6 IU·L-1；血清淀粉酶98 IU·L-1，患者無明顯不適出院，擬到上一級(jí)醫(yī)院行放射性碘治療。

2 討論

丙基硫氧嘧啶是臨床常用的抗甲狀腺藥物之一，其作用機(jī)理是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，阻止甲狀腺內(nèi)酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，從而抑制甲狀腺素的合成；同時(shí)，在外周組織中抑制T4變?yōu)門3，使血清中活性較強(qiáng)的T3含量較快降低。其控制甲亢癥狀快，且較少引起甲減，在臨床得到廣泛應(yīng)用。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道較多的不良反應(yīng)有肝損害、血管炎、粒細(xì)胞缺乏、皮疹、剝脫性皮炎等[1-4]，另有少見藥物熱的報(bào)道[5]。

本例患者應(yīng)用丙基硫氧嘧啶23 d后出現(xiàn)藥物熱，并在合并鹽酸左氧氟沙星1 d后出現(xiàn)了皮疹、肝功能損害，經(jīng)停藥及抗過敏、保肝治療5 d后好轉(zhuǎn)，當(dāng)再次給予丙基硫氧嘧啶1 d后，患者再次出現(xiàn)較為嚴(yán)重的超敏反應(yīng)綜合征，肝功能損害進(jìn)行性加重，并在4 d后發(fā)生了急性胰腺炎。患者兩次不良反應(yīng)的出現(xiàn)均與應(yīng)用丙基硫氧嘧啶有合理的時(shí)間關(guān)系，且再次出現(xiàn)ADR為單獨(dú)應(yīng)用丙基硫氧嘧啶誘發(fā)，因此判定不良反應(yīng)由丙基硫氧嘧啶引起。

劉敏等[6]復(fù)習(xí)了有關(guān)丙基硫氧嘧啶不良反應(yīng)的國內(nèi)外文獻(xiàn)，總結(jié)其不良反應(yīng)以19 ～ 44歲發(fā)生率最高，這可能與甲亢的流行病學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，其主要的不良反應(yīng)為肝功能損害、血液系統(tǒng)損害（包括粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血等），以及近十幾年發(fā)現(xiàn)的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）陽性血管炎等，潛伏期最短為服藥后1 h，最長為間斷用藥17年。丙基硫氧嘧啶引起不良反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其引起的肝損傷可能與機(jī)體的特異性體質(zhì)反應(yīng)有關(guān)，免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)有可能起著重要作用[7]。也有學(xué)者認(rèn)為丙基硫氧嘧啶在體內(nèi)形成的活性代謝產(chǎn)物具有肝細(xì)胞毒性，引起肝小葉中心壞死[8]。該ADR可能與機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生全身過敏反應(yīng)有關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高達(dá)41.9%，進(jìn)一步說明患者機(jī)體發(fā)生了嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)。急性胰腺炎的發(fā)生可能與肝細(xì)胞損傷后的充血水腫、膽汁淤積導(dǎo)致膽管內(nèi)壓力增高有關(guān)，或過敏反應(yīng)本身導(dǎo)致胰腺充血水腫引起胰腺炎。經(jīng)停藥、抗過敏及保肝、抑制胰腺分泌治療后藥物熱較快好轉(zhuǎn)，但肝功能與胰腺炎的恢復(fù)需要時(shí)間較長。

該病例提示我們，丙基硫氧嘧啶引起的過敏反應(yīng)可能是在用藥一段時(shí)間后發(fā)生，易被臨床忽略，尤其是與抗生素合用時(shí)，通常首先會(huì)考慮是由抗生素引起的過敏反應(yīng)，而當(dāng)再次使用丙基硫氧嘧啶后即可誘發(fā)較為嚴(yán)重的多器官功能損害，且沒有劑量依賴關(guān)系。因此，提醒臨床在應(yīng)用此藥時(shí)應(yīng)提高警惕，密切觀察患者是否有過敏反應(yīng)表現(xiàn)，并在用藥期間監(jiān)測肝、腎功能及血常規(guī)，一旦出現(xiàn)異常情況要及時(shí)調(diào)整治療方案，并謹(jǐn)慎再次用藥。