兒童白血病常規劑量環磷酰胺致心臟毒性1例報告

楊月明，劉伶

兒童白血病聯合化療已經在其綜合治療中得到了廣泛應用，為患兒長期緩解、延長生存期起到了重要作用。但化療帶來的各種副反應尤其是心臟毒性日益受到重視。臨床治療中，蒽環類藥物引起的心臟毒性常見，大劑量環磷酰胺心臟毒性亦常有報道[1]。但常規劑量環磷酰胺的心臟毒性少見報道。現報道1例兒童白血病使用常規劑量環磷酰胺后發生心臟不良反應的病例。

1 病例資料

患兒，男，4歲，體質量14 kg。2012-06-09初診。主訴：乏力、面色蒼黃半月余，發熱1周。患兒既往體健，無家族心臟病史。經骨髓穿刺及免疫分型確診為急性淋巴細胞白血病(L1)(B系)，免疫分型表達HLA-DR，CD10，CD19，部分表達CD22，CD33，CD34，CD38，cCD79a，染色體46，XY(20)，融合基因TEL/AML(+)。化療前常規查心電圖及心臟彩超未見異常，心肌酶正常。2012-06-26開始進入美國第15次方案化療[2]，給予MTX窗口+VDLP方案誘導緩解治療。柔紅霉素15.6 mg共2次，累積劑量50 mg/m2，化療第18天復查骨髓穿刺，提示骨髓抑制期改變，MRD(-)。2次應用柔紅霉素同時均給與磷酸肌酸鈉保護心臟，前后均監測心電圖、心臟彩超未見異常，患兒無不適主訴。2012-07-21(化療第26天)骨髓穿刺提示ALL完全緩解，MRD(-)。予下一方案CAM鞏固化療，環磷酰胺0.6 g(1 g/m2)1次。環磷酰胺結束第2天晚及次日晨起患兒出現反復心前區疼痛，乏力，惡心，心率120次/分左右，心音有力，律齊，無雜音，口周無發紺。2012-07-23心電圖示STⅡ、avF上抬0.075 mV，心臟彩超心功能未見異常，CK、CK-MB、cTnI、Mb均正常，給予復合輔酶、磷酸肌酸鈉靜脈滴注及果糖口服營養心臟治療后癥狀緩解，監測心電圖及心臟彩超變化。2012-07-24心電圖示Rv2+Sv2>6.0 mV，Rv1>1.7 mV；STⅡ、avF上抬0.05 mV。2012-07-25和2012-07-28心臟彩超、心功能、左心室射血分數均未見異常。2012-07-25/28和2012-07-30心電圖均示Rv2+Sv2>6.0 mV，Rv1>1.7 mV。2012-08-01心電圖基本正常。該療程結束后患兒心率100次/分左右，無心前區疼痛，無胸悶氣短，無明顯心悸乏力，出院回家休療。2012-08-09復查心電圖正常；心臟彩超左心室射血分數未見異常，左心功能正常。

2 討論

據資料顯示，環磷酰胺在大劑量下可出現心臟毒性，引起心肌病和心包炎，甚至致死性充血性心力衰竭[4]。環磷酰胺及其代謝產物可直接損傷血管內皮，引起毛細血管微血栓的形成和內皮通透性升高，使含有高濃度藥物的血液外滲，心肌細胞損傷；同時血漿蛋白和紅細胞漏至心肌間質，引起纖維蛋白沉積和局灶性出血；而大量含豐富蛋白質液體滲入心包腔造成心包積液，導致難治性充血性心力衰竭。同時，環磷酰胺有抗利尿作用，可致一過性水潴留，可促進心肺衰竭的發生。Colvin等[5]指出，丙烯醛在體內和體外可與細胞色素P450起反應，并使之變性，由此可以解釋大劑量環磷酰胺對心臟和肺的毒性作用。

本例患兒應用常規劑量環磷酰胺化療后反復出現心前區疼痛、乏力、惡心等癥狀，心電圖初期示ST段上抬，中后期提示右心室增大；監測心臟彩超未見明顯異常。給予復合輔酶、磷酸肌酸鈉靜脈滴注及果糖口服營養心臟治療后癥狀緩解，出院前心電圖恢復正常。該患兒雖前期應用過蒽環類藥物，但其累積劑量低，應用前后監測心電圖均未見異常，此次應用環磷酰胺后第2天出現心臟改變，目前考慮該患兒心臟損害可能與環磷酰胺不良反應相關，但不能完全除外環磷酰胺誘導柔紅霉素引起心臟毒性可能。

眾所周知，大劑量環磷酰胺可引起心臟損害，但本病例僅應用常規劑量環磷酰胺即出現心臟損害，可能與其年齡小及前期應用柔紅霉素有關。同時該病例也提示,對于既往應用過蒽環類藥物的患兒在應用環磷酰胺時應重視心臟毒性的發生。由于很多化療藥物的心臟損害是累積加重的，且常常不可逆，故本例患兒化療后期建議改用去甲氧柔紅等新一代心臟毒性反應小的蒽環類藥物，以減少環磷酰胺引起的心臟毒性，化療同時用心臟保護藥物以防化療藥物累加毒性的發生。該患兒心肌酶譜及心臟彩超左心室射血分數大致正常，但心電圖有所變化，因左心室射血分數、血漿腦鈉肽是臨床評定基礎心功能的可靠指標[3],且無創傷性，故提示可監測心臟彩超、心電圖、心肌酶、血漿腦鈉肽等指標變化來幫助早期發現環磷酰胺的心肌損傷。此外化療藥物的心臟毒性可發生于化療后數年，長期監測隨訪亦至關重要。

[1] 顧穎莉,朱漢威.環磷酰胺心臟毒性作用的研究進展[J].上海第二醫科大學學報，2004，24(9):772-774.

[2] 張朝霞，文飛球.小兒急性淋巴細胞白血病最新治療方案介紹[J].中國實用兒科雜志，2010，25(10)：814.

[3] 邵春來,洪小蘇,陳建昌，等.血漿腦鈉肽聯合左心室射血分數對心力衰竭患者預后的評估價值[J].中國循環雜志,2006,21(5):356-360.

[4] Goldberg MA,Antin JH,Guinan EC,et al.Cyclophosphamide cardiotoxicity:an analysis of dosing as risk factor[J].Blood,1986,68(5):1114-1118.

[5] Colvin M,Hilton J.Pharmacology of cyclophosphamide and metabolites[J].Cancer Treat Rep，1981，65 Suppl 3:89-95.

(收稿日期：2013-10-18)