中藥固體制劑生產中污染防范措施探討

趙建權，范成

(重慶市中藥研究院，重慶 400065)

中藥固體制劑是我國制藥生產企業中的普遍劑型。對中藥固體制劑凈化車間而言，生產中的粉塵污染是其突出的特點[1]，其次是微生物污染。因此，在中藥固體制劑車間的設計以及生產實際操作中，除考慮區域劃分、人物流等問題外，需格外重視粉塵控制問題以及各環節的環境控制。

1 粉塵污染

1．1 污染來源

工藝環節:中藥固體制劑的生產工藝主要包括備料、粉碎、過篩、混合、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、包衣、分裝、包裝等步驟。在這些工藝環節中，除包裝、備料中的稱量工序、分裝中的泡罩工序產塵少外，其他工序采用密閉設備生產就能避免粉塵飛揚，但在加料和出料過程中仍不可避免會產生大量的粉塵。另外，采用半自動膠囊填充機充填膠囊時，在充填過程中也會產生大量的粉塵;在包衣機操作時，由于片子間的摩擦、翻滾，同樣會產生大量的粉塵。

其他環節:因中藥固體制劑生產時產生的粉塵量特別大，生產操作完成后設備清潔過程中也會有大量的粉塵產生。如果潔凈區的壓差不能得到很好的控制，塵源產生的粉塵會彌漫至整個車間，形成極大的污染。另外，操作人員若不按《藥品生產質量管理規范》(GMP)要求進出潔凈區或操作間，也會產生大量的粉塵。

1．2 改進方法

稱量室應單獨設置:GMP規定，“制劑的原輔料稱量通常應在專門設計的稱量室內進行”[2]。

區域劃分應多中心與模塊化:將相同或相近的工藝、工序合并，可以達到提高產能、減少粉塵污染的目的。對固體制劑車間而言，可以合并片劑、顆粒劑、硬膠囊劑的制粒工序，再分別進行壓片包衣、顆粒分裝、膠囊充填等工序，形成“一頭三尾”的模式[3]。

應避免工藝走廊受粉塵污染:工藝走廊不受粉塵污染，可在很大程度上防止各操作間的交叉污染?？稍诓僮鏖g與工藝走廊之間設置緩沖室，壓差大小順序為工藝走廊、緩沖室、操作間，這樣可有效地將粉塵控制在緩沖室與操作間內，從而保證了工藝走廊免受污染。還可充分利用“一頭三尾”的模式，將粉碎、過篩操作間共用一個緩沖室，制粒、整粒、總混操作間共用一個緩沖室，這樣減少了操作間與工藝走廊相通的門的個數，最大限度地避免了工藝走廊被污染。

采取塵源隔離措施:有些塵源可采用物理屏障進行隔離，防止粉塵飛揚、擴散。應在不影響操作的安全性和方便性的前提下，選擇適當的除塵器或捕塵罩在粉塵擴散之前就進行圍擋或捕塵。對于不便于物理隔離、也不便于局部設置捕塵罩的設備(操作間)，或雖可局部設置捕塵罩，但還需進一步確保擴散到操作間的污染不會再向操作間外面擴散，則可采取壓差隔離措施，利用壓差梯度來抑制粉塵的流向。對此，GMP也作出了相應的規定，“空氣潔凈級別相同的區域，產塵量大的操作室應保持相對負壓”“潔凈區與非潔凈區之間、不同潔凈區之間的壓差應不得低于10 Pa，必要時相同潔凈級別的不同功能區域(操作間)之間也應當保持適當的壓差梯度”[2]。壓差隔離措施適用于粉塵量少或沒有特別強的藥性的藥品生產，壓差一般不低于5 Pa。操作間內回風口以紗布浸甘油覆蓋，這樣可防止粉塵進入空調系統，造成其他物料的污染與交叉污染。

全新風全排措施:對于粉塵量多、有特別強的藥性或揮發性成分的藥品的生產操作間，應采取全新風全排措施，不能利用回風。全新風全排的處理方式會導致凈化空調系統能耗和運行費用的大幅增加，但能保證其他物料免遭污染，從而保證產品的質量。對于中藥固體制劑，產塵量大的工序設備應采取局部防塵措施，或精選密閉性好、產塵量少的設備，使其產塵量減少到最低程度。

2 微生物污染

2．1 污染來源

微生物以各種形式如附著、漂浮等普遍、大量存在，具有高繁殖性，只要有繁殖條件存在，就能以幾何級數繁殖，且無論其本身還是代謝物一般都具有毒性或高毒性[4]。藥品作為特殊商品，必須控制藥源性感染，同時作為生產廠家，不能讓消費者有感染致病微生物的潛在危險。據統計，藥品生產上的微生物污染有20%由空氣系統帶入。操作人員也是最大的污染媒介，人體的外表皮膚、毛發，以及穿戴的鞋、帽和衣服上都帶有微生物。染菌普查結果證明，健康人每日排泄的微生物數目達1 014，約1/1 000是大腸桿菌;操作人員的口罩使用1 d后，從內側檢出的細菌約是外側的100倍，手指染菌是為每食指4 500個，人在行走時發菌數為每人每分鐘700～5 000個[4-5]。生產工藝的落后和不合理是中藥口服固體制劑微生物污染的主要污染源。當工藝用水、設備、公用器具清洗時使用的飲用水和純化水水質不合格，會造成微生物的被直接污染;中藥口服固體制劑的原料大多含有糖類、蛋白質等營養成分，在適宜的溫度和濕度下，微生物容易生長、繁殖;包裝材料在包扎、保管過程中往往會被微生物污染;直接與藥物接觸的各類制藥機械及各種盛裝容器、用具等表面往往存在大量微生物;車間不易清洗的死角，潮濕、易霉變的角落，回風口、排風口的技術夾層，最易滋生微生物。

2．2 預防措施

生產環境:廠房所處的環境應當能最大限度地降低物料或產品遭受微生物污染的風險，潔凈區通入的空氣須經初、中、中效或初、中、亞高(在發塵量大的環境可采用初、中、高)三效過濾器除塵。

工作人員:為了避免人體所攜帶的細菌污染藥品，對操作人員必須有嚴格的衛生管理制度。進入潔凈生產區的人員，不得化妝和佩戴飾物[2]。操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面[2]。取樣環境要符合潔凈要求，取樣要嚴格按照標準操作規程進行操作，取樣后內包裝要密封，做好取樣標識。對于開包的取樣產品，要優先使用。

生產過程:生產前，對所用藥材必須嚴格按炮制規范炮制;直接粉碎入藥的中藥材，應進行有效的清潔和滅菌，嚴格控制微生物限度。物料進入潔凈區，必須嚴格按照GMP規定的衛生要求進行，檢查合格后，進入生產區必須除去外包裝，由物料通道進入。生產中，敞口工序必須在有空氣凈化設施的控制區域內，最好采用符合GMP要求的較先進的密閉設備。潔凈區要注意消除微生物生長繁殖的適宜條件，“應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求”[2]。消毒劑必須定期更換。

工藝用水:應按工藝要求選用工藝用水、純化水不循環使用，殘余水應放盡。按規定對水系統進行定期清潔、消毒。

設施設備及其他:設備的選用應與生產工藝相適應，使用后應盡快清洗干凈，保持清潔干燥，必要時在臨用前可用工藝用消毒液(如75%的乙醇、0．1%新潔爾滅等)涂抹或擦拭方法消毒滅菌。水池、洗手盆、地漏、回風口、排風口的技術夾層清潔必須徹底，不得存留死角。應制訂嚴格的車間維護措施，保證車間的溫濕度符合GMP要求。

3 結語

中藥固體制劑生產過程中產生粉塵的主要原因主要有:生產過程中粉塵不能被有效控制;設備選型不合理，產塵部位裸露;缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵的擴散;環境壓差設計不合理，產塵大的工位不能保持相對負壓;加料、卸料方式不科學，易造成粉塵飛揚;人員進出操作間頻繁，操作間門開關頻繁;操作間門設置過多。因此，具體生產操作過程中，必須嚴格按照GMP要求進行，并注重過程監控。

藥品生產中微生物污染最廣泛的來源是環境;生產流程的不合理、水源處理不當、包裝不嚴密、空氣潔凈度不夠、設備污染等因素，都可導致藥品受微生物污染;倉儲過程中，原輔料也有可能感染螨類、污染大量霉菌等。在生產操作過程中，必須嚴密注意各環節的衛生，平時做好廠房的環境維護，保持車間溫度濕度在GMP要求范圍內。

中藥固體制劑生產的污染問題是事關保障產品質量，必須認真對待和嚴格控制。要解決這一問題，不能盲目地去亂改建、亂添加，必須根據實際生產工藝，找出問題的根源，認真分析其原因，找出關鍵點，結合工藝要求、產品特點、GMP要求以及能耗、公司的實際能力進行綜合分析，制訂出合理、高效、經濟的污染防范系統方案。

[1]馮勇兵，陳金輝．固體制劑車間除塵問題的探討[J]．醫藥工程設計，2007，28(4):22．

[2]中國醫藥質量管理協會．藥品生產質量管理規范(2010年修訂版)[M]．第2版．北京:人民衛生出版社，2011:3．

[3]楊 云．現代制藥企業設計模式的探討[J]．醫藥工程設計，2009，30(4):21．

[4]梁 毅．論藥品生產過程中的污染成因與防范[J]．中國藥房，2011，22(41):3 847．

[5]楊工昶．中藥口服固體制劑微生物污染防范措施[J]．時珍國醫國藥，2000，11(2):120．