中藥復方治療高血壓血管重構機制研究進展*

馬記平，王 軍

(1．河南大學藥學院2011 級碩士研究生，河南 開封475000; 2．河南省中醫藥研究院，河南 鄭州450004)

高血壓血管重構(vascular remodeling，VR)是由于長期血壓升高，血管壁對管腔內壓力、流量變化及血管壁損傷而發生的一系列適應性結構和功能改變，累及全身組織器官，是高血壓最終導致動脈硬化、冠心病、腦血管病及腎衰竭等并發癥的病理基礎。目前，高血壓血管重構被認為是在遺傳背景的基礎上，異常血流動力學因素、體液因素、細胞增殖和凋亡失衡等共同作用的結果［1－6］。預防、減輕和逆轉血管重構對保護高血壓靶器官損傷具有重要意義。中藥復方通過多途徑、多環節、多靶點的綜合調節，能夠預防、減輕和逆轉高血壓血管重構。現將中藥復方治療高血壓血管重構機制的研究綜述如下。

1 改善異常血流動力學狀態

周虹等［7］研究顯示:天麻鉤藤飲能明顯降低原發性高血壓患者24 h 血壓，緩解血壓波動產生的剪刀力，減輕血管內皮損傷，從而起到改善和逆轉血管重構的作用。桑仙降壓顆粒［8］通過調節細胞因子的釋放，增加Ⅰ型跨膜糖蛋白CD34表達，減少細胞膜受體參與介導高血壓機械力與其他致血管重構因子的信號，降低血壓，抑制血管重構，減輕高血壓的靶器官損傷。溫膽片［9］(半夏、竹茹、茯苓、郁金、炙甘草、橘皮、黨參)能明顯降低高血壓患者頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈峰值，增加動脈血流量，改善血流狀態，減少血管阻力及搏動指數，說明溫膽片可通過改變異常血流動力學因素而抑制血管重構。

2 調節體液因子

大多數生長因子、炎性因子和內源性縮血管物質具有獨立促進血管平滑肌細胞(VSMC)生長的作用，且能夠相互協同，如堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、轉化生長因子－β(TGF-β)、NE、表皮生長因子(EGF)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內皮素－1(ET-1)、血栓素A2(TXA2)、胰島素樣生長因子－1(IGF-1)、IL-1、IL-6 等;而部分細胞因子和多數內源性擴血管物質具有抑制生長的作用，如一氧化氮(NO)、硫酸肝素、前列環素(PGI2)、鈉尿肽(NPs)等。動脈內膜損傷后，局部血管緊張素轉換酶(ACE)的表達及活性明顯增高，導致局部AngⅡ生成增多，從而在血管重構過程中起重要作用。

新血府逐瘀湯(當歸、生地黃、桃仁、紅花、赤芍、川芎、何首烏、澤瀉、枳實、生山楂)可升高自發性高血壓(SHR)大鼠血清NO 濃度，降低血清AngⅡ濃度，降低左心室質量指數和胸主動脈中膜厚度等血管重塑相關指標，進而改善SHR 血管重塑［10］。鎮肝熄風湯(懷牛膝、代赭石、生龍骨、生牡礪、生龜甲、生白芍、玄參、天冬、川楝子、生麥芽、茵陳、甘草)不僅可通過阻止VSMC Ca2+內流而具有降壓效應，還可通過抑制腎素—血管緊張素系統，降低SHR 大鼠血漿及組織AngⅡ和ET 含量，改善血管重構［11－12］。復方丹參滴丸(丹參、三七、冰片)可通過一定程度的控制血壓與抑制AngⅡ和ET-1的表達而達到改善血管重構的目的［13］。鉤藤復方(鉤藤、天麻、黃芪、丹參、決明子、牛膝、桑葉)能明顯提高腎性高血壓模型大鼠血漿內皮型NO 合酶(eNOS)活性和eNOS 蛋白表達，使NO 合成增加、抑制ET-1 等縮血管活性物質分泌，說明鉤藤復方可通過調節血管活性物質的動態平衡、舒張血管平滑肌及降低外周阻力等綜合作用，改善血管內皮功能［14］。天麻鉤藤飲［15－16］不僅能有效降低腎性高血壓大鼠血壓，同時可通過降低血漿ET、AngⅡ水平，逆轉高血壓血管重構，明顯改善中小血管的病理學改變。鐘廣偉等［17］研究發現:天麻、鉤藤、石決明、牡礪、牛膝混合劑(平肝潛陽法)可通過上調血管脂聯素表達而達到逆轉動脈血管重構的作用。活血潛陽膠囊能減少bFGF 的表達，改善SHR 血管重建過程［18］。黃連清降合劑(黃連、鉤藤、蘆薈、澤瀉等)對SHR 具有明顯的降壓作用，并可顯著降低血漿腎素、AngⅡ及ET-1 含量，減少腎動脈中膜厚度/管腔半徑、中膜面積/管腔面積，提示黃連清降合劑可通過調節腎素—血管緊張素而發揮其降壓及防止血管重構作用［19］。芩丹膠囊(黃芩、黃連、鉤藤、桑寄生、益母草、丹參、川芎、地龍等)具有清熱平肝、活血化瘀的作用，對高血壓引起的SHR 動脈損害與血管重構具有明顯的保護和逆轉作用，作用機制與降低血管局部AngⅡ含量，下調血管壁bFGF 和橋蛋白(OPN)mRNA 表達，抑制血管壁膠原網絡重構有關［20－21］。

3 改善細胞增殖與凋亡失衡狀態

血府逐瘀湯能有效減輕肺心病大鼠肺血管重構，其機制是通過調節ET-1 和NO 代謝起到抗平滑肌細胞增殖與凋亡的作用［22－23］。加味四物湯(川芎、當歸、生地黃、白芍、地龍、懷牛膝、桑寄生)能通過抑制VSMC 增殖而逆轉高血壓血管重構［24］。在有效降壓的同時，早期、長期聯合運用復方丹參滴丸，可能通過減少基質金屬蛋白酶－2(MMP-2)、ET-1 表達及增加層粘連蛋白表達來遏制血管VSMC 增長率，從而改善血管壁的重建和增厚［25］。王威等［26］研究發現:復方丹參(丹參、川芎、麝香)對VSMC 增殖及其原癌基因c-jun cDNA的表達，有明顯的抑制作用。通脈顆粒(天麻、牛膝、白芍、丹參、川芎、葛根)對SHR 有降低血壓及改善胸主動脈血管重構的作用。作用機制可能是通過抑制血管壁中層纖維組織增生，減輕VSMC 線粒體病理性改變，預防與逆轉動脈血管重構，從而起到降壓和靶器官保護的作用［27］。血清藥理學［28］研究表明:活血潛陽膠囊能抑制AngⅡ誘導的VSMC增生，改善血管重構。芎芍膠囊(川芎總酚和赤芍總苷)可明顯降低血漿AngⅡ水平，抑制VSMC 的遷移、增殖，促進VSMC 的凋亡，從而抑制血管重構［29］。動物實驗證實:清熱降壓方(黃連、鉤藤、澤瀉)抑制SHR 胸主動脈重構機制與降低SHR 主動脈Ⅳ型膠原和轉化生長因子а(TGFа)含量、抑制主動脈bFGF 表達、降低平滑肌細胞CD62P 含量和細胞間的黏附有關［30］。

4 調節細胞外基質代謝

研究［31］發現:血府逐瘀湯(川芎、當歸、桃仁、紅花、赤芍、牛膝、柴胡、桔梗、枳殼、生地黃、甘草)可通過非降壓作用影響ET-1 及MP-3 的基因表達而干預高血壓血管重建，聯合運用伊貝沙坦，觀察對SHR 大鼠頸動脈血管間質膠原重構的影響，表明聯合用藥能使膠原面積比等各項指標更接近對照組。芩丹膠囊(生黃芩、丹參、黃連、鉤藤、川芎、地龍、益母草、桑寄生)具有抑制或逆轉血管外膜重構的作用，其作用機制可能與抑制血管外膜I、Ⅲ型膠原、TGF-β1、MMP 和結締組織生長因子的合成、分泌及抑制成纖維細胞向具有VSMC 特征的肌成纖維細胞轉換有關［32－33］。葛汝青等［34］研究發現:芩丹膠囊通過抑制TGF-β1/ERK 和TGF-β1/Smad 信號轉導通路，從而抑制動脈血管外膜Ⅰ、Ⅲ膠原的表達，具有拮抗作用的腎上腺髓質素也隨之下降，進而達到改善和逆轉血管外膜重構的目的。王博等［35－36］研究發現:芩丹膠囊對SHR 主動脈損害具有明顯的保護和逆轉作用，其機制可能與抑制血管壁bFGF mRNA 和OPN mRNA 的表達，降低局部AngⅡ含量、抑制VSMC 表型的變化，以及抑制血管壁膠原網絡重構有關。鉤藤復方能通過調節一系列血管活性物質的活性，進而直接或間接抑制血管壁OPN 和bFGF 的含量及其基因表達，減少二者對主動脈壁中膜VSMC 增殖、遷移和表型轉化的影響，從而降低血管壁VSMC 的緊張性，抑制動脈壁中膜膠原的沉積，調節細胞外基質成分合成和降解的平衡，在分子水平和基因水平抑制并逆轉高血壓血管重構的病理進程［37］。

5 展 望

高血壓病是當今社會常見的心血管疾病，嚴重影響中老年的健康。隨著人們生活方式的改變，高血壓的發病率呈現快速增長的趨勢，據統計，全國現患病人數約為2．5 億，幾乎每10 個成年人中就有3 個高血壓患者，患者的年齡也趨于年輕化。與高血壓對人健康的危害相比，其并發癥的危害更為嚴重。現代研究表明:高血壓及心、腦、腎等靶器官損傷與VR 密切相關，高血壓的治療策略不僅局限于降低血壓，更重要的是預防與逆轉VR，延緩和減輕靶器官損傷程度。中藥尤其是復方中藥具有多途徑、多環節綜合調節的特點，在絕大多數情況下是通過多種途徑發揮預防逆轉VR 作用。

大量的實驗證實，中藥復方預防逆轉高血壓VR 的作用機制研究取得一定進展，為進一步的臨床研究提供了依據，但尚存在以下不足之處:①中藥復方預防與逆轉高血壓血管重構的研究絕大多數來源于動物實驗，而針對人高血壓血管重構的臨床觀察相對較少。②對療效確切的降壓中藥復方尚缺乏系統、深入的研究。因此，應進一步開展大規模的動物實驗和臨床研究，結合現代醫學檢測手段和分子生物學等技術，加強中藥復方防治高血壓、保護靶器官及逆轉血管重構的作用機制研究。

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