淺析“有故無殞，亦無殞”思想的科學內涵

馬驍，何璇，劉甜甜，陳哲，王建

“有故無殞，亦無殞”出自《素問?六元正紀大論》，原文意指妊娠婦女在“大積大聚”的危重疾病狀態下，可以適度合理使用大熱大寒或峻猛藥物達到治療效果，同時也不會對孕婦及胎兒造成影響；但應中病即止，切勿因過度用藥傷及孕婦及胎兒。告訴醫者們在使用中藥時，尤其應當辨別和重視生理與病理狀態下機體對藥物的不同反應，進行合理用藥，在保證臨床療效的基礎上，盡量避免或減少藥物的不良反應。現今，“有故無殞，亦無殞”思想的內涵范圍不只局限于疾病狀態下孕婦用藥的原則，也已引申到生理病理用藥差別的各個方面，尤其是對于治療窗比較窄的藥物，更體現了其價值所在。例如砒霜作為一味劇毒藥，但其治療急性早幼粒細胞性白血病的療效非常顯著；反之大黃作為一味瀉下、活血的常用中藥，在正常狀態下長期使用也會引起肝腎損傷。由此可見，不同的機體狀態下，藥物的作用不同，造成生理病理狀態下藥物反應不一致的原因，與藥效差異、機體耐受性以及藥代動力學特征有密切關系。

1 中藥在不同生理病理狀態下的藥效差異

中藥在不同生理病理狀態下藥效存在著差異，其中以冰片、甘草及五苓散為代表的藥物具有明顯的雙向調節作用。

冰片作為常用開竅藥，具有開竅醒神的功效，而在生理與病理不同狀態下，表現對血腦屏障（BBB）的藥效作用卻截然相反。在正常動物中，發現冰片具有透過BBB的作用[1]，同時也能促進其他物質如伊文思藍、順鉑、川芎嗪等透過BBB[2]。倪彩霞等[3]采用預先給予正常小鼠冰片，尾靜脈注射伊文思藍并測定其在腦組織中含量的方法，結果顯示冰片能夠顯著升高正常小鼠腦組織中伊文思藍的含量，得出冰片對小鼠生理狀態下的BBB具有一定的開放效應，而此種生理性開放與腦炎或腦外傷造成的開放有本質區別的結論。相對冰片的生理性促透作用而言，冰片在病理性狀態下，主要是保護BBB的結構損傷。倪彩霞等在另一篇文章[4]中指出，冰片與其他3味芳香開竅藥能夠保護小鼠腦缺血再灌注損傷，降低BBB的通透性，可能是芳香開竅藥治療缺血性腦病的藥理學基礎之一。冰片保護病理性BBB開放作用的機制，與下調腦缺血側組織中血管內皮細胞生長因子（VEGF）水平，提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）與腫瘤壞死因子α（TNF-α）含量相關[5,6]。趙保勝[7～10]等亦通過一系列研究發現，冰片在動物生理與病理狀態下對BBB的通透性有雙向調節作用。

此外，有研究表明甘草煎劑能增強在應激狀態下小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬能力，而對安靜狀態下的小鼠則呈現出抑制作用[11]。丁宗鐵先生在研究五苓散利尿作用時，指出五苓散對于正常狀態下的小鼠幾乎不限利尿作用；對于水負荷狀態下的小鼠顯示較強的利尿作用；同時對于脫水狀態下的小鼠不但不顯示利尿作用，反而顯示出了抗利尿作用。五苓散不同于西藥的利尿藥，它對水液代謝呈現出雙向調節的作用[12]。

2 中藥在不同生理病理狀態下對機體耐受性的影響

以大黃為代表的常用中藥相關研究結果證實，在不同生理病理狀態下，機體對藥物的耐受性也有不同。

美國學者發現[13]，大黃中的活性成分大黃素混于飼料飼喂F344/N大鼠，在17000 ppm劑量下16天，或在321 ppm劑量下14周，以及在280 ppm劑量下2年，均能觀察到腎小管色素沉積、上皮細胞損傷及肝組織玻璃氧化改變等。說明大黃在一定劑量和時間范圍內，對肝腎臟存在毒副作用。而大黃在現今的臨床應用中，常用于治療慢性腎功能衰竭等疾病，在無明顯毒副作用的同時還具有顯著的療效[14]。

邢小燕[15]研究大黃對正常動物與急慢性肝炎動物模型的毒性，結果顯示正常動物在長期毒性實驗中，毒性劑量為10 g．kg-1．d-1，安全劑量為2.5 g．kg．d-1，分別相當于臨床劑量的60倍及15倍，毒性周期為12-24周，毒性涉及器官為肝、腎；而在肝炎模型動物長期毒性實驗中，毒性劑量與安全劑量分別為20 g．kg-1．d-1與10 g．kg-1．d-1，提高了2倍與4倍，分別相當于臨床用量的120倍及60倍，同時毒性周期為12-16周，損傷主要集中在肝臟。提示肝損傷與正常動物對大黃的耐受性存在很大差異，在病理狀態下的動物對大黃毒性的耐受性是正常動物的2倍。

在體外實驗中，結果仍然成立。代春美[16]的相關實驗表明，大黃蒽醌對于正常HK-2細胞具有毒性作用，其IC50為20 mg．L-1；而對H2O2損傷的HK-2細胞，蒽醌在30 mg．L-1以下劑量，主要呈現出細胞保護作用，尤其在凋亡率檢測中，活細胞數目的百分率明顯高出同劑量的正常狀態下活細胞百分率。同樣，損傷細胞承受大黃中鞣質成分毒性的能力也相對于正常細胞多數表征有所增強。可見，大黃中蒽醌、鞣質類物質在損傷細胞中對毒性的耐受性是增加的。

3 中藥在不同生理病理狀態下的藥代動力學特征

目前，臨床前的藥代動力學研究大多基于健康動物進行，在病理狀態下的藥代動力學行為研究相對報道較少。而病理狀態是影響藥物在體內動態變化的重要因素之一，肝、腎功能的異常往往伴隨與健康狀態下迥異的藥代動力學參數。因此，對中藥在生理與病理不同狀態下藥代動力學特征的研究，不僅有利于揭示“有故無殞，亦無殞”的科學內涵，而且能為臨床合理用藥提供參考。

江鳳娟[17]通過比較單次給予正常大鼠與ANIT所致急性淤膽型肝炎模型大鼠芍藥苷及芍藥內酯苷，發現在正常狀態下，兩種成分生物利用度分別為2.528%和1.785%；而在ANIT狀態下的生物利用度分別增至7.111%和6.382%，且兩成分在ANIT模型動物體內的AUC0-∞均顯著高于正常動物。王寶蓮[18]在研究中指出，灌胃給予正常和急性肝損傷大鼠等劑量五味子醇提物后，在急性肝損傷大鼠中五味子醇甲、五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素四種成分的血藥濃度均高于正常大鼠，Cmax、AUC0-∞、Tmax和MRT均明顯提高或延長，而CLz/F顯著降低，說明四種木質素成分在肝損傷大鼠中吸收增加而代謝消除減慢。

有研究報道稱，經對比葛根素在正常和Aβ所致癡呆模型大鼠（AD大鼠）的體內藥動學過程，葛根素在AD大鼠體內消除更快，T1/2與MRT縮短，從血漿向其他組織分布的速率減慢。提示葛根素在AD病理狀態下的代謝、排泄速度比正常狀態更快，同時也更多蓄積在血漿中[19]。丹酚酸B作為丹參的主要活性成分，在生理與病理狀態下的藥代特征明顯不同，與健康受試者相比，冠心病血瘀證患者的T1/2顯著減小，Vz也在一定程度上下降，推測血液循環功能的下降可能是造成丹酚酸B分布減少、半衰期縮短的病理機制，并建議對于冠心病血瘀證患者可適當提高用藥劑量、延長滴注時間或增加給藥次數[20]。鄧翀[21]通過研究一清膠囊的有效成分黃芩苷及大黃酸在正常及內毒素血癥模型動物的不同藥代特征，發現病理情況下，機體對兩種成分的吸收、代謝速率明顯減慢。結果提示藥物代謝能力的下降，可能與肝細胞色素P450的含量及活性降低有關。

4 結語

綜上可知，“有故無殞，亦無殞”思想的用藥內涵在藥物的藥效差異、機體耐受性以及藥代動力學特征方面都有科學的體現。需要指出，這三方面之間并不是各自獨立，而是彼此聯系、互為因果，其內在關系的揭示，仍有待于中藥相關基礎研究的深入探索。在臨床應用上，應當重視不同機體狀態，辨證施治，合理用藥。在疾病發展過程中，應當合理適當地使用藥物，既要保證藥物的安全性，又要有效地治療疾病；在疾病痊愈后，應遵從中病即止的原則，避免過度用藥，防止不良反應的發生。中藥的應用大多都是經臨床驗證后的總結和提升，并形成了系統的理論和原則，如何用科學的語言進行闡述，進而更好地回饋于臨床，是中藥在未來需要致力研究的重要方向。

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