超藥品說(shuō)明書(shū)用藥合理性研究

文婷婷，宋民憲

超說(shuō)明書(shū)用藥又叫藥品未注冊(cè)用法，美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)曾明確將其定義為：適應(yīng)癥、給藥方法或劑量在美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法。作者認(rèn)為超說(shuō)明書(shū)用藥具有其必要性和合理性。文章通過(guò)分析超說(shuō)明書(shū)用藥的普遍性、原因、存在的風(fēng)險(xiǎn)以及藥品說(shuō)明書(shū)的法律性質(zhì)，認(rèn)為藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)僅具有指引作用，不具有強(qiáng)制作用，但是，目前國(guó)家缺少對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的法律法規(guī)保障。提出為保障患者用藥安全，同時(shí)規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，我國(guó)需盡快出臺(tái)相應(yīng)措施，以規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為。作為發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生體制和條件有別于發(fā)達(dá)國(guó)家，制定我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范時(shí)，應(yīng)在循證評(píng)價(jià)各國(guó)現(xiàn)有超說(shuō)明書(shū)用藥法律、法規(guī)、政策、指南基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)國(guó)情和專家意見(jiàn)，初擬一套規(guī)范制度，經(jīng)試行驗(yàn)收合格后修訂完善，再擴(kuò)大試點(diǎn)驗(yàn)收合格后最終推行。

1 超說(shuō)明書(shū)用藥的普遍性

國(guó)內(nèi)外的資料顯示，超說(shuō)明書(shū)用藥是非常普遍的現(xiàn)象。通過(guò)對(duì)15個(gè)國(guó)家超說(shuō)明書(shū)用藥政策的循證評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)約20%的醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方存在超說(shuō)明書(shū)用藥情況，且此比例在兒童、孕婦、老年人中更高。兒科患者超說(shuō)明書(shū)用藥的比例約為50%，老年患者更高達(dá)84%[1]。

2 超說(shuō)明書(shū)用藥分類(lèi)

2.1 超適應(yīng)癥用藥

超適應(yīng)癥用藥，是指醫(yī)生用藥超出了藥品說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)癥范圍。如解熱鎮(zhèn)痛百年老藥阿司匹林被用于稀釋血液，防止血栓形成；抗癌老藥絲裂霉素用于治療白血病；抗菌藥甲氧卞氧嘧啶用于治療艾滋病；避孕藥雷洛昔芬用于治療骨質(zhì)疏松癥；抗抑郁藥物阿莫西汀用于治療兒童多動(dòng)癥。這些均為經(jīng)FDA正式批準(zhǔn)的老藥改變用途成為新藥的成功例子。

2.2 超劑量用藥

超劑量用藥也屬于超說(shuō)明書(shū)用藥的一種。如在急診遇到有機(jī)磷酸酯類(lèi)中毒的患者時(shí)，醫(yī)生往往需要使用足夠大劑量的阿托品才能使患者達(dá)到“阿托品化”的指征，從而達(dá)到解毒的目的。這種超大劑量使用阿托品，往往會(huì)超過(guò)阿托品注射液說(shuō)明書(shū)中認(rèn)定的極量。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)兒童用藥中，約有50%左右是以成人用藥減半對(duì)兒童使用，這個(gè)劑量是否科學(xué)有待考證。臨床上一些醫(yī)師由于對(duì)使用中藥注射劑引起的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不足，往往超出說(shuō)明書(shū)用量使用。如疏血通注射液，常規(guī)劑量為靜脈滴注6 mL．d-1，王鳳華等報(bào)道的相關(guān)病例中30%患者用量達(dá)到10 mL．d-1[2]。

2.3 超出給藥途徑用藥

超出給藥途徑用藥是指改變用藥方法和用藥途徑。如青霉素類(lèi)及頭孢類(lèi)注射液(除頭孢曲松外)，說(shuō)明書(shū)上要求每日最少分2次靜脈滴注，而門(mén)診輸液時(shí)往往變成了一天1次，或者2次用藥間隔時(shí)間遠(yuǎn)少于12小時(shí)。

2.4 未提及兒童用藥信息

未提及兒童用藥信息指無(wú)兒童用法用量信息、無(wú)兒童相關(guān)禁忌信息、缺少用藥年齡段兒童信息或缺少用藥適應(yīng)癥兒童信息。例如，β2受體激動(dòng)劑沙丁胺醇片說(shuō)明書(shū)未見(jiàn)兒童用法，丙卡特羅片說(shuō)明書(shū)規(guī)定用于6歲以上兒童，而在我國(guó)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》、《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》中這類(lèi)藥物在6歲以下兒童的應(yīng)用均有提及[3]。

3 超說(shuō)明書(shū)用藥原因

近年來(lái)，醫(yī)生在臨床用藥過(guò)程中常發(fā)現(xiàn)自己處于進(jìn)退兩難的處境，一方面患者病情需要使用某種藥物，另一方面該藥品說(shuō)明書(shū)中無(wú)該適應(yīng)癥，這就涉及到超說(shuō)明書(shū)用藥。造成這種情況的原因主要有以下幾點(diǎn)：

3.1 醫(yī)學(xué)實(shí)踐發(fā)展中疾病治療的需要

臨床醫(yī)學(xué)在探索、發(fā)現(xiàn)中不斷前進(jìn)，其發(fā)展對(duì)治療藥物提出新的需求：要么開(kāi)發(fā)新的藥物；要么在已有藥物中發(fā)現(xiàn)新的用途。對(duì)于后者，超說(shuō)明書(shū)用藥將不可避免，這也在某種程度上促進(jìn)了臨床藥學(xué)的發(fā)展。

3.2 藥品上市前臨床研究的局限性

藥品上市前臨床試驗(yàn)存在病例數(shù)少、研究時(shí)間短、研究目的單一，并未涵蓋大多臨床存在的具體患者多種疾病或者癥狀共存的情況、嚴(yán)格控制受試者的入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)聯(lián)合用藥的研究多半是根據(jù)文獻(xiàn)或者經(jīng)驗(yàn)的把握，難以準(zhǔn)確了解藥物的相互作用等問(wèn)題，使得上市藥品的安全性、有效性信息并不完善。

3.3 說(shuō)明書(shū)劑量的模糊性

在藥品說(shuō)明書(shū)劑量的模糊性上，兒童用藥是重災(zāi)區(qū)。由于臨床研究少，造成兒童用藥劑量不科學(xué)。很多中成藥藥品說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有兒童劑量的說(shuō)明或?qū)τ趦蓺q以下兒童往往沒(méi)有任何說(shuō)明，或者對(duì)劑量的說(shuō)明模糊不清，如“酌情減量”“請(qǐng)遵醫(yī)囑”。化學(xué)藥的藥品說(shuō)明書(shū)中也常常看到“兒童酌減”、“請(qǐng)遵醫(yī)囑”或“兒童在醫(yī)生指導(dǎo)下服用”在臨床實(shí)際中沒(méi)有任何意義的說(shuō)明。醫(yī)師只能憑經(jīng)驗(yàn)用藥，或者在成人劑量基礎(chǔ)上進(jìn)行折算。但有時(shí)按照說(shuō)明書(shū)計(jì)算出來(lái)的劑量都可能存在錯(cuò)誤，例如：浙江得恩德制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢克洛膠囊說(shuō)明書(shū)在用法用量一欄中寫(xiě)到：“成人常用量一次0.25克(1粒)，一日3次。小兒一般按體重一日20毫克/公斤，分3次給予，嚴(yán)重感染者可增至40毫克/公斤。”假如體重30公斤的孩子一天按30毫克/公斤的用量計(jì)算，則一天應(yīng)該服用900毫克。而按照說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的要求，成人每天的日服用量?jī)H為750毫克。這一用量超出了說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的成人的服用劑量。

3.4 說(shuō)明書(shū)的滯后性

醫(yī)藥學(xué)學(xué)科是實(shí)踐科學(xué)，而藥品說(shuō)明書(shū)總是滯后于醫(yī)藥學(xué)的實(shí)踐和發(fā)展，以至于藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容具有滯后性和不完整性的特點(diǎn)。隨著藥品上市，臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的積累，藥品說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容也需要更新。雖然世界很多國(guó)家的相關(guān)法律法規(guī)都要求制藥公司為其藥品的上市及上市后提供安全性和有效性數(shù)據(jù)，但是這些數(shù)據(jù)的得出、審查、確認(rèn)和核準(zhǔn)需要花費(fèi)大量的時(shí)間和金錢(qián)。以上原因一定程度上導(dǎo)致了我國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)的滯后[4]。

3.5 企業(yè)擴(kuò)大宣傳

有些制藥企業(yè)為說(shuō)明其藥品的優(yōu)勢(shì)，為其產(chǎn)品尋找市場(chǎng)，向醫(yī)師宣傳藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法而不加說(shuō)明，夸大其藥品的治療作用，導(dǎo)致醫(yī)護(hù)人員獲得錯(cuò)誤的藥品信息。

3.6 醫(yī)生誠(chéng)信缺失

如果醫(yī)生沒(méi)有責(zé)任感，以追求經(jīng)濟(jì)利益為中心，大處方用藥、非適應(yīng)癥用藥、不合理用藥，那么其誠(chéng)信將會(huì)丟失，患者對(duì)醫(yī)師的信任度也將下降，對(duì)醫(yī)生和患者都將產(chǎn)生不利的影響。

4 超說(shuō)明書(shū)用藥對(duì)醫(yī)學(xué)的推動(dòng)作用

醫(yī)學(xué)在探索與發(fā)現(xiàn)中不斷前行，醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展對(duì)治療藥物提出新要求——開(kāi)發(fā)新藥或者老藥新用。“老藥新用”是指老藥有了新的適應(yīng)癥，往往是醫(yī)師在超說(shuō)明書(shū)用藥中發(fā)現(xiàn)的，并且醫(yī)師在超說(shuō)明書(shū)用藥過(guò)程中可能還會(huì)有其他發(fā)現(xiàn)，有利于不斷推動(dòng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。醫(yī)學(xué)和藥學(xué)是經(jīng)驗(yàn)科學(xué)，更是探索性科學(xué)，它們的進(jìn)步與發(fā)展離不開(kāi)大膽的探索與實(shí)踐。超說(shuō)明書(shū)用藥也是醫(yī)藥探索的一種形式，超說(shuō)明書(shū)用藥在多數(shù)國(guó)家存在，全球有7個(gè)國(guó)家對(duì)藥品超說(shuō)明書(shū)使用進(jìn)行立法，除印度全面禁止外，美國(guó)、德國(guó)、意大利、荷蘭、新西蘭和日本6個(gè)國(guó)家均允許合理的超說(shuō)明書(shū)用藥[1]。

5 超說(shuō)明書(shū)用藥帶來(lái)的問(wèn)題

5.1 引發(fā)用藥風(fēng)險(xiǎn)

雖然國(guó)外很多都對(duì)藥品標(biāo)示外用法相對(duì)寬松，但是不容忽視的是標(biāo)示外的使用風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于審批適應(yīng)癥范圍內(nèi)的使用。多數(shù)藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法缺乏大量、科學(xué)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，其安全性和有效性是不確定的。許多反對(duì)標(biāo)示外使用的專家學(xué)者的主要理由就是標(biāo)示外使用無(wú)法嚴(yán)格驗(yàn)證，不能說(shuō)明其安全性和有效性[5]。

5.2 醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)師的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)加大

世界上是先有醫(yī)療行為，才有醫(yī)療法律規(guī)范，因此醫(yī)療習(xí)慣和法律規(guī)則存在固有沖突。醫(yī)療界很多規(guī)則是在實(shí)際醫(yī)療工作中自然形成的。但模糊的習(xí)慣規(guī)范再加上不明確的法律法規(guī)，勢(shì)必會(huì)造成醫(yī)務(wù)人員無(wú)所適從的情形。在現(xiàn)實(shí)工作中，醫(yī)療界經(jīng)常面臨因規(guī)則不清晰而兩面受指責(zé)的尷尬局面。一方面，一旦出現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)范圍用藥，醫(yī)院可能不經(jīng)鑒定直接承擔(dān)責(zé)任，比如《處方管理辦法》第十四條規(guī)定：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書(shū)中的藥品適應(yīng)癥、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開(kāi)具處方。另一方面，若一切超說(shuō)明書(shū)用藥行為均被禁止，某些患者因?yàn)闊o(wú)法用藥造成重大損失甚至死亡，則醫(yī)院同樣難辭其咎。同時(shí)，由于藥品說(shuō)明書(shū)的簡(jiǎn)單明了，經(jīng)常被法官作為能夠直接看懂的“診療規(guī)范”而去衡量醫(yī)生用藥行為的正確性。此外，由于我國(guó)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)示外使用沒(méi)有明確立法和出臺(tái)相關(guān)的指導(dǎo)意見(jiàn)，藥品標(biāo)示外使用也可能給醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)生帶來(lái)更多的法律糾紛。

5.3 藥費(fèi)報(bào)銷(xiāo)問(wèn)題

隨著“說(shuō)明書(shū)之外的用法”的廣泛使用，以及日益增長(zhǎng)的衛(wèi)生保健費(fèi)用，“超說(shuō)明書(shū)用藥”能否報(bào)銷(xiāo)成為一個(gè)突出的問(wèn)題。目前對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥是否納入保險(xiǎn)支付范圍還存在較大爭(zhēng)議。明確規(guī)定超說(shuō)明書(shū)用藥保險(xiǎn)支付相關(guān)問(wèn)題的國(guó)家共4個(gè)。除日本明確不予以報(bào)銷(xiāo)外，美國(guó)、德國(guó)和意大利均對(duì)超說(shuō)明書(shū)有不同范圍的報(bào)銷(xiāo)。在我國(guó)，醫(yī)保部門(mén)是嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)來(lái)審核醫(yī)生的用藥，對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥，醫(yī)保部門(mén)是拒付的。

6 超說(shuō)明書(shū)用藥的法律責(zé)任

要研究超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的法律責(zé)任，我認(rèn)為首先應(yīng)該明確的是藥品說(shuō)明書(shū)的性質(zhì)。藥品是具有治療作用和毒副作用雙重作用的特殊商品。而藥品說(shuō)明書(shū)是載明藥品名稱、成分、性狀、適應(yīng)癥或者功能主治、規(guī)格、用法用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意事項(xiàng)、貯藏、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)、有效期、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)等基本信息的產(chǎn)品說(shuō)明文書(shū)，并由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局予以批準(zhǔn)。藥品說(shuō)明書(shū)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)患者安全、合理使用藥品。

藥品說(shuō)明書(shū)如果是產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，承擔(dān)責(zé)任的主體就是該藥品的生產(chǎn)企業(yè)；如果是國(guó)家技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，那么承擔(dān)責(zé)任的主體就是國(guó)家。但是，對(duì)于藥品說(shuō)明書(shū)的法律效力問(wèn)題，《藥品管理法》和《藥品管理法實(shí)施條例》均未作出明確規(guī)定。但是在《藥品注冊(cè)管理辦法》第一百四十三條規(guī)定：藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽由申請(qǐng)人提出，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心根據(jù)申報(bào)資料對(duì)其中除企業(yè)信息外的內(nèi)容進(jìn)行審核，在批準(zhǔn)藥品生產(chǎn)時(shí)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局予以核準(zhǔn)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的科學(xué)性、規(guī)范性與準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。第一百四十四條規(guī)定：申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)跟蹤藥品上市后的安全性和有效性情況，及時(shí)提出修改藥品說(shuō)明書(shū)的補(bǔ)充申請(qǐng)。《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》第十二條規(guī)定：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動(dòng)跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改的，應(yīng)當(dāng)及時(shí)提出申請(qǐng)。根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果等信息，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說(shuō)明書(shū)。從以上規(guī)定可以看出，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的正確性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。

首先，決定用藥的主體是醫(yī)生，國(guó)家衛(wèi)生部是醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的主管部門(mén)。若藥品說(shuō)明書(shū)是國(guó)家頒布的規(guī)范醫(yī)生臨床用藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，則頒布的主體應(yīng)該是衛(wèi)生部或者衛(wèi)生部和其他部門(mén)一起審查頒布。但是，藥品說(shuō)明書(shū)只需國(guó)家食品藥品管理局核準(zhǔn)即可。《醫(yī)療事故處理?xiàng)l例》中判定醫(yī)療事故的重要一條是看是否違反診療護(hù)理規(guī)范，這里的診療規(guī)范實(shí)際包括兩部分內(nèi)容，一部分屬于“法律規(guī)范”，這些規(guī)范性文件屬于制定法的范疇，具有較高的效力，是國(guó)家對(duì)醫(yī)療行為的管理、指引和規(guī)范。另一部分往往是醫(yī)療行政管理部門(mén)針對(duì)醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)行為做出的專業(yè)性規(guī)定，或者是醫(yī)療行業(yè)規(guī)范，是在醫(yī)療執(zhí)業(yè)實(shí)踐中總結(jié)出來(lái)的診療操作規(guī)范，是醫(yī)務(wù)人員在診療過(guò)程中的基本行為規(guī)范。包括由中華醫(yī)學(xué)會(huì)各專業(yè)分會(huì)組織眾多國(guó)內(nèi)著名專家，以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，集體討論編寫(xiě)，并在專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)廣泛征求意見(jiàn)形成的相關(guān)學(xué)科的臨床指南（包括專門(mén)的藥品使用指南）、專家共識(shí)之類(lèi)的醫(yī)生進(jìn)行臨床診療活動(dòng)的指導(dǎo)性文件，這類(lèi)文件屬于權(quán)威的診療護(hù)理常規(guī)，法律效力也應(yīng)該高于藥品說(shuō)明書(shū)。

其次，如果藥品說(shuō)明書(shū)是國(guó)家頒布的臨床用藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，那么由藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容缺陷造成的人身傷害就應(yīng)該由國(guó)家承擔(dān)責(zé)任。但現(xiàn)實(shí)中，法院在審判這類(lèi)案件時(shí)都是依據(jù)“申請(qǐng)人對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的正確性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)”的法律規(guī)定判藥廠承擔(dān)賠償責(zé)任。例如：比如張某在8歲那年經(jīng)醫(yī)院確診患有類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。14歲時(shí)由父母在藥店購(gòu)買(mǎi)了6盒“中華風(fēng)濕片”。張某按照藥品說(shuō)明書(shū)服藥40多天后全身關(guān)節(jié)疼痛不止，上肢肌肉開(kāi)始收縮，雙腿無(wú)法下地站立，生活完全無(wú)法治理。醫(yī)療專家鑒定認(rèn)為服藥過(guò)量導(dǎo)致雙腿傷殘。法院審理認(rèn)為，被告制藥公司在藥品說(shuō)明書(shū)上，未明確表明未成年人的用法用量，導(dǎo)致原告張某服藥后病情加重。判決被告賠償原告醫(yī)藥費(fèi)、鑒定費(fèi)、殘疾生活補(bǔ)助費(fèi)、今后護(hù)理費(fèi)共計(jì)12.58萬(wàn)余元[6]。法院把藥品說(shuō)明書(shū)認(rèn)定為藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

再次，藥品說(shuō)明書(shū)如果是國(guó)家頒布的臨床用藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，那就必須禁止藥品說(shuō)明書(shū)之外的一切用藥方法。但現(xiàn)實(shí)中，超說(shuō)明書(shū)用藥非常普遍。就連臨床指南、高等醫(yī)學(xué)院校教科書(shū)、各種醫(yī)學(xué)專著等醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)都存在大量與藥品說(shuō)明書(shū)不一致的用法。

最后，藥品說(shuō)明書(shū)如果是國(guó)家頒布的臨床用藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，那么由不同廠家生產(chǎn)的同種藥就應(yīng)該具有相同的化學(xué)成分、相同的劑型、相同的含量，但實(shí)際上由于各個(gè)藥廠撰寫(xiě)藥品說(shuō)明書(shū)的人員素質(zhì)高低不一，收集到的資料不同，所以不同藥廠就同一藥品所撰寫(xiě)的藥品說(shuō)明書(shū)在質(zhì)量、內(nèi)容上必然會(huì)有差別。

從以上論述我們可以認(rèn)為藥品說(shuō)明書(shū)在性質(zhì)上應(yīng)當(dāng)屬于藥品生產(chǎn)者向使用者提供的藥品使用說(shuō)明和警示，不屬于國(guó)家頒布的規(guī)范臨床用藥的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)具體藥廠生產(chǎn)的具體品種的說(shuō)明書(shū)，其責(zé)任主體應(yīng)當(dāng)是藥品生產(chǎn)者，而不是國(guó)家。該藥廠生產(chǎn)的該品種的藥品說(shuō)明書(shū)在法律上可以作為認(rèn)定該品種是否為假、劣藥的依據(jù)；缺陷藥品的依據(jù)；虛假?gòu)V告的依據(jù)；藥品召回對(duì)象的依據(jù)。但是，具體品種的藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)醫(yī)生只有用藥的指引作用，不具有強(qiáng)制作用。

另一方面，《處方管理辦法》第十四條規(guī)定：醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書(shū)中的藥品適應(yīng)癥、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開(kāi)具處方。但目前的法律法規(guī)并沒(méi)有對(duì)診療規(guī)范和說(shuō)明書(shū)誰(shuí)的法律位階更高給出一個(gè)說(shuō)法。

筆者認(rèn)為醫(yī)生合理的超說(shuō)明書(shū)用藥是合法的。但是，醫(yī)生不受說(shuō)明書(shū)限制用藥，并不等于醫(yī)生可以不受任何限制，隨心所欲地用藥。臨床指南、臨床診療常規(guī)、醫(yī)學(xué)教科書(shū)、新編藥物手冊(cè)等工具書(shū)都是由醫(yī)療界各專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的權(quán)威編寫(xiě)。特別是臨床指南，根據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，隨時(shí)進(jìn)行更新修正，往往都吸收了醫(yī)學(xué)研究的新成果，代表了醫(yī)學(xué)科學(xué)的新水平。下面，我們來(lái)探討一下如何合理地超說(shuō)明書(shū)用藥。

7 討論

盡管臨床超適應(yīng)癥用藥會(huì)出現(xiàn)較高的用藥風(fēng)險(xiǎn)和法律風(fēng)險(xiǎn)，但是藥物的超說(shuō)明書(shū)使用也具有一定的合理性，并對(duì)醫(yī)學(xué)發(fā)展有推動(dòng)作用，對(duì)于臨床醫(yī)生超適應(yīng)癥合理用藥應(yīng)該得到認(rèn)可。但應(yīng)該本著以下原則：

7.1 作為超說(shuō)明書(shū)用藥主體的臨床醫(yī)生，應(yīng)當(dāng)通過(guò)增強(qiáng)自身的自律性和提高專業(yè)知識(shí)水平，避免藥物濫用，減少發(fā)生醫(yī)療糾紛的可能。首先，醫(yī)生必須有足夠的超說(shuō)明書(shū)使用的臨床經(jīng)驗(yàn)，避免用藥的隨意性；其次，醫(yī)生還需要了解該藥物的藥理、藥效以及毒副作用等，有責(zé)任對(duì)效益風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，保證用藥安全；最后，醫(yī)生應(yīng)該有自我保護(hù)意識(shí)，除了超說(shuō)明書(shū)用藥知情同意書(shū)的簽署外，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較大的藥物應(yīng)用應(yīng)該向上級(jí)匯報(bào)和備案。

7.2 醫(yī)生超說(shuō)明書(shū)用藥，應(yīng)該有必要的科學(xué)依據(jù)、會(huì)診意見(jiàn)、充分的臨床實(shí)踐和相關(guān)文獻(xiàn)、研究報(bào)道。證據(jù)可信度由大到小應(yīng)是：指南、診療規(guī)范、臨床路徑、專家共識(shí)、META分析或RCT試驗(yàn)結(jié)果、非隨機(jī)對(duì)照的研究結(jié)果、專家的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。

7.3 超藥品說(shuō)明書(shū)使用的安全性和有效性的最終責(zé)任者是開(kāi)處方者，開(kāi)處方者應(yīng)在考慮藥品的超說(shuō)明書(shū)使用前，熟悉法律法規(guī)、保留相關(guān)證據(jù)，必要時(shí)，與經(jīng)驗(yàn)豐富的藥師商討；對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥的醫(yī)生的資格，我們也可以加以限制。

7.4 作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)，當(dāng)某種疾病治療需要使用超藥品說(shuō)明書(shū)的藥品時(shí)，臨床科室應(yīng)提出申請(qǐng)，并附上相關(guān)資料（如治療指南、專家共識(shí)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等），經(jīng)醫(yī)院藥事管理和藥物治療學(xué)委員會(huì)審核，建立指導(dǎo)其應(yīng)用的方案，并依靠科學(xué)證據(jù)來(lái)指導(dǎo)其決策。

7.5 我國(guó)的藥學(xué)相關(guān)協(xié)會(huì)在“藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法”領(lǐng)域的研究，還處于初級(jí)階段。建議藥品行業(yè)協(xié)會(huì)給與高度重視，通過(guò)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切配合，同行之間相互合作等措施，促進(jìn)我國(guó)“藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法”的發(fā)展。藥學(xué)會(huì)所制訂的《共識(shí)》對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床用藥并非強(qiáng)制性規(guī)定，不具有法律效力，僅具有行業(yè)規(guī)范的作用。

7.6 對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)，由于“藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法”的存在具有必然性和必要性，并且對(duì)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步具有推動(dòng)作用，因此，國(guó)家相關(guān)機(jī)構(gòu)可以效仿美國(guó)，對(duì)合理的超說(shuō)明書(shū)用藥給予肯定。不僅要嚴(yán)格監(jiān)管醫(yī)藥企業(yè)擴(kuò)大宣傳的問(wèn)題，而且要對(duì)期刊雜志等專業(yè)資料的報(bào)道進(jìn)行審查，確保醫(yī)護(hù)人員能夠獲得真實(shí)、可靠的信息，同時(shí)，建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)與藥品行業(yè)協(xié)會(huì)進(jìn)行更多的溝通與交流，聽(tīng)取行業(yè)協(xié)會(huì)的專業(yè)意見(jiàn)，進(jìn)而不斷完善監(jiān)管制度[7]。對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的再評(píng)價(jià)也應(yīng)該納入國(guó)家再評(píng)價(jià)工作中。雖然“十二五規(guī)劃”明確提出加強(qiáng)上市藥品再評(píng)價(jià)工作，完善藥品退出市場(chǎng)機(jī)制，《藥品管理法》第三十三條提出：“國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對(duì)新藥進(jìn)行審評(píng)，對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)”。但這些只是原則性的規(guī)定，還不具備可操作性。迄今為止，我國(guó)尚無(wú)相關(guān)法律法規(guī)的具體規(guī)定，我國(guó)尚未形成一個(gè)完整的藥品上市后再評(píng)價(jià)法規(guī)體系。缺乏對(duì)藥品上市后再評(píng)價(jià)的內(nèi)容、技術(shù)指導(dǎo)原則、實(shí)施方式、工作程序、藥品再評(píng)價(jià)與藥品注冊(cè)管理的關(guān)系的明確的法律規(guī)定。對(duì)政府部門(mén)、生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)團(tuán)體等在此領(lǐng)域的職責(zé)劃分也尚不明確。對(duì)此應(yīng)細(xì)化這些條款，制定相應(yīng)的管理辦法和實(shí)施條例。

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