吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌近期療效觀察

高莉華 王雷 郭秀梅 李堯

吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細胞肺癌近期療效觀察

高莉華 王雷 郭秀梅 李堯

目的 吉西他濱與順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效和副作用的觀察與分析。方法 明確診斷的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)初治病例44例, 給予吉西他濱1000 mg/m2第1、8天靜脈滴注, 順鉑25 mg/m2靜脈滴注第2～4天, 21 d為1個周期。2個周期后評價療效和毒副作用,(按WHO標(biāo)準(zhǔn)進行評價), 隨訪緩解期和生存期。結(jié)果 44例均化療2個周期以上,其中完全緩解(CR)2例,部分緩解(PR)19例,穩(wěn)定(SD)15例,進展(PD)8例,有效率(CR+PR)47.7%,中位生存期10.2個月,中位疾病進展時間(TTP)為6.1個月, 1年生存率43.2%。主要副作用為消化道反應(yīng)和骨髓抑制。Ⅲ、Ⅳ度惡心、嘔吐占13.6%,Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率占11.4%, Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發(fā)生率占31.8%。結(jié)論 吉西他濱與順鉑治療晚期非小細胞肺癌具有耐受性好、療效確切、而毒副作用輕的特點。

非小細胞肺癌；吉西他濱；順鉑

在世界范圍內(nèi), 惡性腫瘤已是一大類嚴重威脅人類健康并危及人類生命的疾病,位于疾病死亡原因的第二位,在一些國家上升至第一位。其中肺癌在發(fā)病率和死亡率方面都是增長最快的, 它嚴重威脅著人類健康和生命。我國預(yù)計2025年死于本病者將達90萬?，F(xiàn)肺癌已成為男性和女性首位的癌癥死因。從美國1930～1987年惡性腫瘤按世界人口調(diào)整的死亡率趨勢來看, 總的癌癥死亡率在上升, 但主要上升的癌癥為肺癌。上海肺癌的發(fā)病率和死亡率也在逐年增長, 1963～1965年, 肺癌在癌癥死因中分別占第4、 5位, 1989年已躍居男性惡性腫瘤的首位, 女性惡性腫瘤的第3位［1］。近幾年的資料顯示, 該病發(fā)病率、死亡率仍居高不下。在1980年WHO就將肺癌簡略的分為鱗癌、腺癌、大細胞肺癌和小細胞未分化癌四類。前三類在生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、治療方法與預(yù)后等方面有許多共同的特點, 與小細胞未分化癌明顯不同, 統(tǒng)稱為非小細胞肺癌。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的75%～80%。而現(xiàn)在的特點是確診時很多就已經(jīng)是晚期, 失去手術(shù)機會, 只能采用以化療為主的綜合治療, 那么療效可靠, 毒副反應(yīng)輕, 患者能夠耐受的化療藥物很快引起人們的重視, 現(xiàn)已得到肯定的是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案。吉林市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科應(yīng)用吉西他濱與順鉑聯(lián)用在2007年10月～2010年6月期間治療晚期NSCLC患者44例, 取得可喜療效, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 44例患者均為經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細胞學(xué)確診的初治病例, 失去根治手術(shù)機會的晚期NSCLC, 年齡32～78歲, 中位年齡56歲, 女13例, 男31例；病理類型:腺癌16例, 鱗癌28例, 預(yù)計生存期>3個月, Karnofsky評分60分以上。至少有一個可經(jīng)體檢、B超、CT、MRI等測量或觀察的病灶。

1.2治療方法 順鉑25 mg/m2+生理鹽水250 ml靜脈滴注,第2～4天,吉西他濱1000 mg/m2+生理鹽水100 ml靜脈滴注30 min, 分第1、8天給藥,每21天一循環(huán), 適當(dāng)水化,同時輔助扶正、保肝、止吐、支持、對癥等治療。化療前均檢查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、B超、心電圖, 化療后每周復(fù)查血常規(guī)2次。治療2周期后行胸部CT檢查以評價療效。全組均接受2個或2個周期以上治療,44例患者共化療192個周期。

1.3療效評價 是以1989年WHO標(biāo)準(zhǔn)評定,療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD),有效率以CR+PR/總病例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價,可分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1治療療效 44例均可參加療效評價,其中CR 2例(4.5%), PR 19例(43.2%), SD 15例(31.4%), PD 8例(18.2%),有效率47.7%;鱗癌有效率42.9%(12/28),腺癌有效率43.8%(7/16), 有效率無統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。中位生存期10.2個月,中位疾病進展時間(TTP)為6.1個月, 1年生存率43.2%。

2.2不良反應(yīng) 主要是消化道反應(yīng)和骨髓抑制。惡心、嘔吐等發(fā)生率70.5%,Ⅲ、Ⅳ度占13.6%；血小板減少發(fā)生率22.7%,Ⅲ、Ⅳ度占11.4%；白細胞減少發(fā)生率63.6%,Ⅲ、Ⅳ度占31.8%。再者, 極少見的不良反應(yīng)有皮疹、發(fā)熱、黏膜炎等。無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

吉西他濱(雙氟胞苷, 健澤, 簡寫GEM), 分子式2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷, 為新的胞嘧啶核苷衍生物。其結(jié)構(gòu)具有兩個氟原子, 位于脫氧核糖環(huán)的2'位, 類似于脫氧胞苷和阿糖胞苷(AarC)。本品抗瘤譜廣, 對大多數(shù)實體瘤均有一定療效［2］。其細胞毒作用大部分經(jīng)DNA介導(dǎo), 主要作用于DNA的合成。它發(fā)揮抗腫瘤作用是在細胞內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化, 轉(zhuǎn)化成具有活性的二磷酸及三磷酸核苷。進而抑制核苷酸還原酶, 致使細胞內(nèi)合成DNA所需的二磷酸產(chǎn)生減少, 同時上述成分還競爭結(jié)合DNA,從而抑制DNA合成,引起細胞程序化死亡, 即凋亡［3］。吉西他濱在細胞內(nèi)清除極為緩慢, 細胞內(nèi)濃度較阿糖胞苷濃度明顯增高, 可進入脫氧胞嘧啶核苷磷酸化激酶缺乏的CHD亞株。其整合入的錯配核苷酸, 可被DNA聚合酶轉(zhuǎn)運入的核苷酸所掩飾, 因此錯配入的核苷酸不能被修復(fù), 更不易被刪除［4］。阿糖胞苷在被整合入DNA后, 容易被外切酶切除, 所以鏈的延伸就會受到抑制。吉西他濱通過自身具有的數(shù)種自我強化作用［5］, 來增加細胞內(nèi)活性復(fù)合物的濃度。在脫氧胞嘧啶核苷磷酸激酶作用下, 進入細胞后, 即磷酸化為磷酸化物, 即為DNA聚合酶的底物。二磷酸可耗竭DNA合成和修復(fù)所需的脫氧核苷酸,三磷酸核苷整合入DNA可至DNA鏈合成終止。二者的聯(lián)合效應(yīng)更增強了健擇抑制腫瘤細胞DNA合成能力。

順鉑是治療晚期非小細胞肺癌一線藥, 是細胞周期非特異性藥物,與吉西他濱聯(lián)用可以互相增加療效。順鉑影響DNA修復(fù)及觸發(fā)細胞凋亡是通過引起DNA鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)而起作用的, 順鉑與吉西他濱聯(lián)用時, 使兩者的細胞毒作用加大：吉西他濱可促使順鉑在DNA內(nèi)濃度積聚, 可促使DNA合成前體耗竭及DNA修復(fù)障礙, 即使DNA鉑化, 進而增加了順鉑的抗腫瘤作用；而順鉑也可增強吉西他濱所致斷裂DNA雙鏈的變性［6］。2005年的一項關(guān)于2003年以前的吉西他濱/順鉑或其他鉑類化療方案比較的文獻的系統(tǒng)回顧與總結(jié)［7］, 采用的是Kaplan-Meier曲線估計總生存期和無進展生存期, 共總結(jié)了13項臨床試驗,組4556例患者,分析結(jié)果顯示:與任何含鉑化療方案相比,吉西他濱與/順鉑聯(lián)用治療使患者的無進展生存期顯著延長。本文觀察吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC44例,有效率為47.7%,與相關(guān)文獻報道接近。其中,腺癌有效率43.8%(7/16), 鱗癌有效率42.9%(12/28), 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。中位生存期10.2個月,中位疾病進展時間(TTP)為6.1個月1年生存率43.2%。主要不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)和骨髓抑制, 惡心、嘔吐等發(fā)生率70.5%,Ⅲ、Ⅳ度占13.6%；白細胞減少發(fā)生率63.6%,Ⅲ、Ⅳ度占31.8%；血小板減少發(fā)生率22.7%,Ⅲ、Ⅳ度占11.4%；再者, 極少見的有皮疹、發(fā)熱、黏膜炎等。無嚴重肝腎功能損害, 無因治療而死亡者。而化療中的副作用,經(jīng)對癥支持治療, 均得到緩解。

吉西他濱與順鉑聯(lián)用治療晚期非小細胞肺癌毒副作用小,療效確切,患者能夠堅持用藥, 保證化療的順利進行,因此吉西他濱與順鉑聯(lián)用是晚期非小細胞肺癌比較切實的選擇, 值得臨床進一步探討與推廣。本院經(jīng)臨床治療所得到的結(jié)果對于聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的有效性以及延長生存期、提高生活質(zhì)量方面再次提供了合理而強有力的證據(jù),綜合我國的實際經(jīng)濟情況, 一些高精尖領(lǐng)域的治療, 如分子靶向治療不可能短期內(nèi)普及開來, 尤其有些小分子靶向藥物不能聯(lián)合化療治療, 且還要受限于免疫組化等檢查的進一步限制, 不是任何癌癥患者均適用的情況下, 筆者認為, 目前為止, 能夠給大多數(shù)晚期肺癌患者帶來福音最有可能的選擇之一就是針對每一個患者, 謹慎地、明確的、明智的選擇效果理想、毒副作用低的聯(lián)合化療治療。

但是仍然有許多問題值得繼續(xù)去探求, 如何最大限度的發(fā)揮出新一代抗腫瘤藥物, 如吉西他濱、紫杉類、長春瑞瑸等抗腫瘤作用, 在不影響患者身體的情況下如何提高化療藥物劑量, 科學(xué)選擇給藥方法進一步增強療效, 分子靶向藥物如何更好的服務(wù)于廣大患者, 象沙力度安可有類似于抗血管類分子靶向藥物的作用, 其他還有何藥尚未發(fā)現(xiàn)等等。

［1］ 王奇璐.腫瘤科主治醫(yī)師980問.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2006: 423.

［2］ 孫燕, 石元凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊.北京：人民衛(wèi)生出版社,2007: 830.

［3］ 周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社, 2003: 280.

［4］ Allerheiligen S, Tohnson R, Hatcher B, et al.Gemcitabine pharmacokinetics are influenced by gender, body surface area, and duration of infusion.Proc Am Soc Clin Onocl, 1994, (13):136.

［5］ Kanzawa F, Saijo N.In vitro interaction between gemcitabine and other anticancer drugs using a novel three-dimensional model.Seminars in oncology, 1997, 24(2Suppl7):S7.

［6］ Moorsel CJAV, Veerman G, Bergman AM, et al.Combination chemotherapy studies with gemcitabine.Semin Oncol, 1997, 24(2Suppl 7): 17-23.

［7］ Le Chevalier T,Scagliotti G, Natale R, et al.Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced nonsmall-cell lung cancer:a metaanalysis of survival outcomes.Lung Cancer, 2005,47(1):69-80.

132001 吉林市人民醫(yī)院