人感染H7N9禽流感疫情防控與合理用藥

劉亞紅，戴德銀，羅 靜，肖莎麗

（中國人民解放軍第452醫院，四川 成都 610021）

當前發現的禽流感為新型重組H7N9亞型禽流感病毒，與以往數次發生的H7N7，H5N1，H7N2，H7N3和 H3N1亞型禽流感不同[1－2]，就目前臨床觀察表明，H7N9新型重組甲型流感病毒雖在禽類間傳播屬低致病性，但對人類卻具有高致病性。據國家衛計委2013年4月16日的統計，自2013年2月9日以來，滬蘇浙皖豫和北京6省市共確診人感染H7N9禽流感病毒77例，死亡16例。由于發病急、進展快、病死率高，衛計委已將H7N9病毒感染納入基本醫療保險防控范圍，并實施零報告制度。現將H7N9病毒的毒源、致病性、病例定義、防治措施及合理用藥等報道如下。

1 疫情防控

1.1 病毒來源

2013年4月10日，中國科學院病原微生物與免疫重點實驗室發布最新消息：H7N9禽流感病毒基因來自東北亞地區野鳥和中國上海、浙江、江蘇等雞群的基因重配；病毒自身基因變異，尤其是N9基因片段的異常，可能是新型H7N9禽流感病毒感染人并導致高死亡率的原因。亦有專家提出，確定H7N9病毒來源“還需要找很多依據”。據介紹，基因重配的發生地很有可能在中國的長三角地區及遷徒路徑范圍；過程可能經由韓國的野鳥在自然遷徙過程中，以及中國長三角地區等遷徒路徑區域的雞群自身帶有的禽流感病毒進行基因重配產生。也有報道，在鴿子身體上也找到了H7N9病毒。研究結果顯示，暫未發現H7N9病毒在豬群中進化的痕跡，即豬在這次H7N9病毒基因重配中未起中間宿主作用。

1.2 致病性

據世界衛生組織（WHO）通報，目前我國發生的H7N9病毒屬于甲型流感病毒亞型，在禽類身上呈弱毒性，在人身上卻極具破壞力。有專家稱其毒性相當于H1N1病毒的5倍。造成H7N9病毒感染人類并導致高死亡率，源于病毒變異。現已經觀察到N9的變異，N9基因片段比一般的N9基因片段短一些，但尚不知這種差異導致何種具體后果；而H7基因片段并未有太大改變。迄今尚未發現人傳人毒株。經網絡檢索顯示，禽流感病毒除H5N1外，H7N7以及H1N7和H9N2均有感染人的報道，其中H9N2已在國內多個省份的豬場被分離出來。近年H9N2的亞型禽流感的流行變得日益頻繁，病毒也進入了一個快速進化階段，有可能進一步發生遺傳變異而進化出毒力更強的毒株。H9N2亞型禽流感的進化與變異不僅會給目前H7N9病毒感染帶來困難，而且還有傳染給人的威脅。然而在以表面糖蛋白突起為特征的分類方法上，目前散在發生的新型重配病毒仍然是H7N9，但它已在遺傳學意義上具備了H7N9病毒的特征，但其是否具備H7N9病毒生物學特征，現在尚無結論。目前國內長三角滬浙蘇皖豫和北京6省市均有確診H7N9病毒感染病例報道。北京市衛生局2013年4月15日通報了首例4歲男孩為無癥狀H7N9病毒攜帶者的情況，這不排除將來有限度人傳人或患者再傳禽的可能性。雖然目前既不是監測病例，也不是疑似病例，更不是確診病例，但對于臨床研究有重要意義。

1.3 感染病例定義與確診

根據2013年人感染H7N9禽流感疫情防控方案，H7N9病毒感染定義如下。

檢測病例，同時具備以下4項條件的病例：發熱（腋下體溫38℃）；具肺炎的影像學特征；發病早期的白細胞總數降低或正常，或淋巴細胞分類計數減少；不能從臨床或實驗室角度診斷為常見病原所致肺炎。

人感染H7N9病毒疑似病例定義參照《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第1版）》（衛發明電[2013]5號）。

各地醫療機構病例送檢標本經中國疾控中心檢測并確認為H7N9核酸陽性者或檢出H7N9病毒者，即可確診。

1.4 防控要點

外出旅游特別是春游時，尤其在霧霾天氣盡量少接觸鳥類和家禽類，家長要照看好小孩，不要近距離接觸；看到死禽（鳥）類等不要碰。死禽等需無害化處理。

一旦出現發熱、咳嗽等急性呼吸道感染癥狀，尤其是高熱、呼吸困難時，應及時就醫。如果出現肺炎或呼吸道癥狀，就醫時要及時告知醫生是否有禽畜接觸史。在公共場所打噴嚏、咳嗽等時，要使用紙巾、手帕遮掩口鼻，預防感染他人。

合格雞、鴨、鴿、鵪鶉等禽肉、豬肉等畜肉及其制品均需煮熟透后才食用。在100℃高溫中，H7N9及其他禽流感病毒在1 min內即可被殺死；70℃時經幾分鐘即可完全被消滅。無論是外出就餐還是家常飲食，特別是吃火鍋、涮鍋燙食時尤須將食物完全熟透后才吃。亦不要喝生水。自家做飯時，要做到生熟菜板分開。養成良好飲食習慣，別吃生的或半生不熟的禽、蛋和肉類食品。

經常接觸禽類的人群，如獸醫，長期從事雞、鴨、鵝、鴿、鵪鶉等動物飼養、販運、屠宰的人員要注意預防，盡量避免直接接觸死禽、死畜，遠離病禽的羽毛和糞便。

要保持勤洗手，室內勤通風換氣，注意營養，保證充足的睡眠，加強體育鍛煉或適當運動，保持適宜人居環境和提高身體素質。

每年冬末和春季都是呼吸道疾病高發季節，年老體弱或年幼抵抗力低下者尤其要注意個人衛生和自我防護，少去人多擁擠公共場所，出現不適要及時就診。

從養殖場到農貿市場檢疫人員和檢疫鏈條應嚴格執行規章制度，消除隱患，杜絕僅靠肉眼看和一車一張疫檢合格證明的現象。疫情疫區應在防疫部門指導下徹底消毒和無害化處理。

2 H7N9感染用藥

2.1 預防用藥尚有爭議

筆者認為，對于密切接觸人感染H7N9禽流感者，尤其是身體虛弱而免疫功能低下者，在有經驗醫生或臨床藥師指導下，可以適當服用具有清熱、抗病毒作用的中藥或方劑。因為臨床實踐已證明，預防用藥可降低大災或病毒性傳染病流行時的發病率，減輕發病后的癥狀，有一定的正效應。然而對于無病禽接觸史、無癥狀者盲目服用，并一時性造成板藍根（馬藍或松藍）等藥緊缺、價格上漲等，應加強正面教育和引導，消除認識誤區，指導合理用藥。對于體虛無實火、無熱毒者，不能或不需服用板藍根及其復方制劑，更不能作為一家老小或熬大鍋湯作為無接觸史的群體性預防。無病（癥）服用板藍根、大青葉、金銀花、連翹等苦寒藥，既克人體正氣，又會苦寒敗胃，影響營養吸收，導致人體免疫力下降；若長期服用則可引起多種中藥不良反應，少數人還會引起血液系統不良反應，如面唇青紫，結膜充血；神經系統反應如頭暈眼花或眼睛脹痛、四肢麻木、心慌煩躁；尚可致全身皮膚潮紅、瘙癢、皮疹或蕁麻疹等過敏反應，嚴重時可引起過敏性休克，甚至危及生命[3]。

2.2 發病初期及輕癥患者用藥原則

多選用口服用神經氨酸酶抑制藥、奧司他韋（達菲、特敏福），也可選用同類藥扎那米韋（也青，zanamivir）鼻吸入泡囊劑[4]；病情輕微無炎癥者可不輸液輸氧；38℃以上者可對癥選用退熱口服藥；發現及時，就診及時，飲食宜吃易消化、有營養的飯菜；對癥用藥，如上海1例4歲男患兒主要口服達菲而痊愈出院，北京1例7歲女患兒主要口服達菲并輔助用白虎湯銀翹散加減湯劑，在3～4 h后高達40.2℃的高熱便降至正常，病情控制良好，經連續3次H7N9核酸陰性后康復出院。

2.3 重癥患者可采用“四抗二平衡”法

據浙江大學醫學院附屬第一醫院傳染病診治國家重點實驗主任李蘭娟院士介紹：“四抗二平衡”治療方法包括抗病毒治療，已公認有效的神經氨酸酶抑制藥有前述達菲和也青，以及我國首個剛獲擬用于抗禽流感的靜脈給藥的神經氨酸酶抑制劑帕拉米韋氯化鈉注射液；抗休克治療，目的是維持重癥患者血壓正常；抗低氧血癥治療，改善危重患者的呼吸窘迫綜合征；抗感染，撤下“高檔”抗生素，而使用簡單有效的抗感染藥物。此外，通過維持患者體內電解質平衡，讓腸道內微生物達到一個良好狀態，最終調動患者自已的抵抗力，一同與疾病抗爭。

2.4 抗H7N9治療藥物與輔助藥物介紹

2.4.1 神經氨酸酶抑制藥（抗流感有效藥）[4]

奧司他韋（奧他米韋、達菲、特福敏、Oseltamivir）：為奧司他韋羥酸鹽的口服前體藥物，對甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶具有選擇性抑制作用，其抑制神經氨酶活性的效力比扎那米韋高3～6倍，口服后1～2 h在腸道完全吸收，絕對生物利用率75%，血漿蛋白結合率 64.2% ，消除半衰期（t1／2）為 2 ～ 8 h，主要由腎排泄。臨床應用對H1N1及H7N9感染在發病后24～36 h內用藥有良效。成人患者一般 150 mg／d，患兒一般 2 ～2.5 mg／(kg·d)，均分2次服用，連用5 d，腎功能損害者劑量減半或遵醫囑，孕婦應權衡利弊而慎用。用于早期防治也有良效。主要不良反應可見惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、眩暈；通常在首次給藥后發生，并在1～2 d后逐漸消失，約有1%患者不能耐受而停藥。

扎那米韋（zanamivir，也青）：作用機制同達菲，對流感病毒抑制是以慢結合的方式進行的，有高度特異性。每次經口（鼻）吸入本品 5 mg，每日2次，2 h內4% ～7%的藥物被全身吸收，t1／2為2.9 h；靜脈注射后本品 t1／2為 1.6 h，87% 原藥由尿中排出；而經鼻給藥尿中排出原藥量僅占4% ～10%；血漿 t1／2為3.4 h，生物利用度 10% ～25%。正常人 t1／2為 3.1 h，輕中度腎功能不全者t1／2為 4.7 h，重度腎功能不全者 t1／2為 18.5 h。臨床用于 12 歲以上兒童甲、乙型流感病毒感染，一般鼻吸入給藥，5～10 mg／次，2次／日，連用5 d。其余見達菲。

帕拉米韋氯化鈉注射液：其作用機制同達菲，為我國具有獨立知識產權并具478例甲型流感有明顯療效的抗流感新藥。該藥在日本和韓國已取得了上市許可，亦是我國首個靜脈給藥的神經氨酸酶抑制劑，尤其是患者對其他神經氨酸酶抑制劑療效不佳或產生耐藥時使用本品有良效。成人患者一般靜脈滴注給藥，每次1～2瓶，或遵囑調整用法用量。主要不良反應有腹瀉、惡心、頭暈、頭痛、白細胞減少，在用藥期間須密切觀察患者反應和病情變化，尤其是中重度腎病患者、孕婦、哺乳期婦女和對其過敏者應禁用，采取綜合治療。

2.4.2 中醫藥輔助對癥用藥

蓮花清瘟膠囊[5]組方為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草，具有清瘟解毒、宣肺泄熱的作用。國家衛計委日前發布的《人感染H7N9禽流感診療方案（2013年第1版）》中，蓮花清瘟膠囊作為可治療該病的中成藥被列入其中。該藥為辛涼解表乙類中成藥，可使甲流患者病毒核酸轉陰的時間與達菲無差異，退熱及緩解咳嗽、頭痛、乏力、肌肉酸痛的效果優于達菲，曾獲2011年度國家科技進步獎二等獎。該藥還可預防呼吸道感染，抑制多種炎癥因子，減輕汽車尾氣引起的呼吸道炎癥損傷，可以提高呼吸道免疫功能，減少各種病毒的感染機會。一般成人患者口服膠囊劑4粒（每粒0.35 g），或沖服顆粒劑1袋（6 g），均每日3次，或遵醫囑用藥。

3 結語

人感染H7N9患者不全都是重癥患者，從輕癥到重癥的過渡期一般為7～9 d，因此患者一旦有發熱、咳嗽等癥狀，應及時就醫，以利早診斷、及時治療。使用神經氨酶抑制劑時，最好在發病后24～36 h內開始用藥效果較好，一般連用5 d。對人感染H7N9重癥患者應監測呼吸，保護臟器，防呼吸衰竭。對合并感染伴高熱患者，使用抗感染必須及時、合理，但不能一上來就“下猛藥”或“高檔抗生素”，而應根據病情注重個體差異治療，盡可能防止或減少菌群失調及其一系列不良反應發生。板藍根及其復方制劑曾在預防H1N1流感和H3N2等普通流感時曾起到一定作用，現有防治普通流感的中西藥物和復方制劑多達百多種，能否抗H7N9感染還有待驗證，尤其是熬制大鍋湯或烹飪成藥膳大眾食用或一家老小盲目服用，甚至大量用于養殖業飼料添加劑的做法，值得商榷。

[1]戴德銀，盧海波，郁 杰，等.禽流感及其防治對策[J].現代臨床醫學，2006，32（2）：155 － 157.

[2]戴德銀，代升平.常見病診斷與用藥[M].第2版.北京：化學工業出版社，2012：322 －323.

[3]黃春林，朱曉新.中藥藥理學與臨床[M].北京：人民衛生出版社；2006：88 － 106.

[4]戴德銀，代升平.實用新藥特藥手冊[M].第5版.北京：人民軍醫出版社；2012：174 －175，1 175－1 185.

[5]戴德銀，呼永河，代升平.新編簡明中成藥手冊[M].第2版.北京：人民軍醫出版社，2011：12.