皮膚淀粉樣變病的治療進展

魏瑾 張宇 馬國全 張建中

·綜述·

皮膚淀粉樣變病的治療進展

魏瑾 張宇 馬國全 張建中

淀粉樣變病(amyloidosis)又稱β原纖維病(β-fibrillosis)[1]，指特殊反應的淀粉樣蛋白沉積于組織或器官，并導致所沉積的組織及器官有不同程度功能障礙的疾患[2]。僅累及皮膚者稱為皮膚淀粉樣變病(cutaneous amyloidosis)，可分為原發性和繼發性。一般認為，原發性皮膚淀粉樣變的發病機制是角質形成細胞變性后脫落到真皮乳頭層導致淀粉樣物質的形成[3]，繼發性多為其他皮膚病在慢性病程中逐漸形成。該病在東南亞、中國、中東和南美洲較常見[4]。其臨床類型包括苔蘚樣、斑狀和結節狀。苔蘚樣和斑狀淀粉樣變發生在同一患者稱之為雙相型淀粉樣變[5]。皮膚淀粉樣變病是一種難治的皮膚病。傳統治療多局部外用糖皮質激素和維A酸等，療效不滿意。近年來發現激光等治療取得了良好的療效，現就近年來有關皮膚淀粉樣變病的治療進展進行概述。

一、系統治療

1.維A酸類藥物：維A酸類藥物可分為三代，具有多種復雜的藥理作用。主要影響上皮組織的代謝，具有抑制角質形成細胞增殖和分化，促進上皮細胞的正常角化過程，并具有角質溶解等作用。常用于治療皮膚淀粉樣變病的維A酸類藥物包括阿維A(acitretin)、阿維A酯(etretinate)及異維A酸。用法為 0.5 mg·kg-1·d-1口服，4 周為 1 個療程，4 周后根據耐受情況調整劑量，達到最佳療效后即可減量維持或停藥。有關研究報道，口服阿維A治療皮膚淀粉樣變取得了良好的療效[5-6]。Choi等[7]用維A酸類藥物有效治療2例皮膚淀粉樣變病，但停藥后癥狀在數周內復發，在每次復發時重新口服阿維A可在1～2個月內起效。

2.抗組胺藥：瘙癢是皮膚淀粉樣變的常見癥狀，為患者就診的主要原因之一，因此選用抗組胺藥有利于改善癥狀，提高患者的生活質量。第一代抗組胺藥(如氯苯那敏，苯海拉明)因具有明顯的鎮靜作用，適用于劇烈瘙癢影響睡眠的患者；第二代抗組胺藥，如氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等，較第一代抗組胺藥的鎮靜作用小，持續作用時間長。

二、外用藥物

1.糖皮質激素：對于表皮和真皮的增生均有抑制作用，局部外用糖皮質激素一直是治療皮膚淀粉樣變病的一線治療策略，目前尚無隨機對照試驗證實哪一種糖皮質激素療效更好。常用于治療皮膚淀粉樣變的有強效激素(如糠酸莫米松、丙酸倍氯米松)，以及超強效激素(如鹵米松、雙醋二氟松、丙酸氯倍他索)。因糖皮質激素具有抗炎、抗過敏和免疫抑制作用，其與維A酸制劑聯合應用可減少單獨外用維A酸制劑出現的局部紅斑、刺激、瘙癢或燒灼感等不良反應，提高療效[8]。

2.維A酸制劑：外用維A酸(如他扎羅汀，維A酸維E酯[9]等)可以抑制角質形成細胞的增生和變性，其與糖皮質激素聯合外用，可減少后者的用量，縮短療程，減少副作用發生的機會[10]。Terao等將維A酸維E酯外用于10例苔蘚樣淀粉樣變的患者皮損，每日1次，觀察其臨床及病理變化，結果4例顯著好轉、2例明顯好轉、2例中度好轉、2例效果不佳[8]。經維A酸維E酯治療后，表皮肥厚減輕，囊包蛋白抗體(內披蛋白)、角蛋白1、10的表達下降，提示表皮分化的正常化。淀粉樣蛋白沉積仍能在組織中檢測到，甚至臨床反應良好的患者亦能檢測到。該研究認為，外用維A酸維E酯可以減輕苔蘚樣和斑狀淀粉樣變的臨床癥狀，并使紊亂的表皮分化正?；?。

3.他克莫司(tacrolimus)：屬于鈣調神經磷酸酶抑制劑，有較強的免疫抑制作用，其免疫抑制作用是環孢素的10～100倍，且其毒性作用遠小于其他同類藥物。Castanedo-Cazares等[11]用0.1%他克莫司軟膏外用治療苔蘚樣淀粉樣變的患者，每日2次，2周后瘙癢顯著減輕，2個月后斑塊厚度明顯改善，療效良好。

4.二甲基亞砜(DMSO)：屬一種常用的透皮促進劑。一項單中心、開放的前瞻性試驗[12]對25例原發性皮膚淀粉樣變病患者外用DMSO的療效進行評估。患者用50%～100%DMSO，每日1次，12周，僅部分患者有效，而復發率為100%。Krishna等[4]觀察了印度北部62例皮膚淀粉樣變病的患者外用10%～100%DMSO的療效，大部分患者的瘙癢、色素沉著及皮疹明顯改善，但治療后的組織學顯示淀粉樣蛋白沉積未見減少。

5.薄荷腦(menthol)：是一個古老的非處方外用藥。在Fr?hlich等[13]的研究中，用2%薄荷腦軟膏局部外用治療皮膚淀粉樣變病，患者描述局部外用薄荷腦是其所接受過的最佳治療。

6.水楊酸制劑：水楊酸局部應用具有角質溶解作用。一項研究提示，水楊酸可與甲狀腺素運載蛋白(transthyretin，一種老年性全身性淀粉樣變性相關的血漿同源四聚體蛋白)結合從而增加蛋白質的穩定性和抑制淀粉樣原纖維形成[14]，因此可局部應用水楊酸封包治療，從而溶解角質，促進肥厚的皮損恢復正常。

三、局部注射藥物

結節性皮膚淀粉樣變皮損內局部注射糖皮質激素可改善瘙癢癥狀，并使皮損變薄。雖然沒有關于皮損內注射糖皮質激素對皮膚淀粉樣變效果的特別研究，但該方案已被應用于臨床，并且在部分患者中有效，是一種治療方法。

四、光療/光化學療法

角質形成細胞是UVB的主要吸收體，已經證明，UVB照射可以影響角質形成細胞的凋亡，可下調表皮角質形成細胞中的一些細胞因子從而抑制角質形成細胞DNA的合成。通過研究發現，治療劑量的NB-UVB能促進角質形成細胞骨化三醇的合成，新合成的骨化三醇抑制了表皮的增殖和分化，上述研究[15]可能是UVB治療皮膚淀粉樣變的機制之一。一項非盲平行對照研究中[16]，14例苔蘚樣淀粉樣變患者半側身體接受UVB(n=9)或PUVA(n=5)治療，另半側外用強效糖皮質激素作為對照，治療8周后光療側皮損平均肥厚度和瘙癢的改善優于對照側。接受UVB治療的皮損肥厚度改善顯著。UVB和PUVA治療的皮損在瘙癢改善方面無差異。

五、激光治療

近年來，不同類型的激光治療已逐漸成為國際上治療皮膚淀粉樣變的新方法，用CO2激光治療結節型淀粉樣變取得了良好的療效[17]。一項用Q開關Nd:YAG532 nm激光治療的研究報道了1例49歲苔蘚樣淀粉樣變的女性患者，激光參數：光斑4 mm，能量密度1.5 J/cm2，發射頻率2.5脈沖/s。前額和腿部分別給予3次和2次治療，間隔1個月。治療區域活檢顯示淀粉樣蛋白小球聚集和均一化。療效可持續至治療后9個月[18]。需注意這種治療有引起色素沉著的風險。一項應用585 nm脈沖染料激光治療的研究報道了1例53歲男性患者，苔蘚樣淀粉樣變病程5年，接受2次585 nm脈沖染料激光治療。參數：光斑直徑7 mm，能量密度6.0 J/cm2。8周后再評估，雖然皮損未完全消退，但是瘙癢明顯減輕，丘疹縮小。治療后15個月，皮損仍持續存在[19]。最近一項研究報道了用長脈沖2 940 nm點陣剝脫性鉺：YAG激光成功治療1例苔蘚樣淀粉樣變病[20]，患者為60歲女性，雙腿患苔蘚樣淀粉樣變15年，外用糖皮質激素及水楊酸制劑療效不佳，用2 940 nm點陣剝脫性鉺：YAG激光治療，參數：光斑直徑9 mm，能量密度1 400 mJ/cm2，每個光斑給予6～8次能量疊加，間隔3周治療，第2次激光治療后發現皮損明顯改善，6個療程后皮損消除率達95%，在最后1次激光治療后6個月的隨訪中，皮損顯著消除，無復發跡象，未用局部維持治療。

六、手術治療

1.切除術：局部較大的結節型淀粉樣變可考慮切除[21]。

2.刮除術/磨削術：對于結節型淀粉樣變較適用。有報道，磨削術能夠有效地改善結節型淀粉樣變的皮損，療效較滿意[22]。Harahap等[23]報道了應用刮除術成功治療9例苔蘚樣淀粉樣變，美容效果滿意。因治療過程是有創性的，故愿意接受該治療的患者較少。

七、結語

一些療法已在治療皮膚淀粉樣變中取得了肯定的療效，而理想的治療方案尚待進一步探討。病因治療在疾病的治療中越來越重要，針對病因各個環節的靶向治療已逐漸成為現代治療的焦點，皮膚淀粉樣變目前病因不明，其相關免疫機制的研究還在不斷深入，相信今后將有更滿意的治療方案出現。

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2013-05-28)

(本文編輯：吳曉初)

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.02.027

100044北京大學人民醫院皮膚科(魏瑾、張建中)；中國航天七三一醫院皮膚科(張宇)；解放軍總參信息化部門診部(馬國全)

張建中，Email：rmzjz@126.com