慢性腎臟疾病的皮膚并發癥及治療措施

李志量 馮素英

·皮膚科教程·

慢性腎臟疾病的皮膚并發癥及治療措施

李志量 馮素英

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)可以出現多系統損害，皮膚損害是CKD最常見的并發癥之一，隨著CKD分期的加重，皮膚損害的發生率逐漸上升，終末期腎病患者幾乎100%皮膚受累。隨著透析治療在CKD患者中廣泛應用，CKD皮膚表現的類型也發生了一些變化，以往的皮膚尿素結晶現已少見，而與透析相關的皮膚瘀斑、穿通性皮膚病的發生率有所上升。了解CKD常見的皮膚表現及治療措施，對腎臟疾病的診斷有一定的提示作用，也可改善CKD患者生活質量、提高遠期生存率[1]。現將CKD常見皮膚并發癥及治療措施介紹如下。

一、瘙癢

瘙癢是慢性腎功能不全患者常見的皮膚表現之一，有研究表明，隨著CKD患者病情加重，瘙癢發生率逐漸提高。CKD三期瘙癢發生率為18%，四期為26%，五期為42%。瘙癢的癥狀不隨透析而改善，在CKD五期行透析治療的患者中其發生率高達58%[2]。瘙癢發生的原因是多方面的，有學者認為與腎功能不全患者代謝失調有關，如鈣磷代謝紊亂引起高鈣血癥、高磷血癥，從而引起鈣、磷結晶在皮膚沉積引起瘙癢；也有人認為與透析液中的某些物質在體內聚集有關，故患者行腎移植治療后癥狀緩解；Th1細胞活化產生的白介素2(IL-2)也與瘙癢發生有關[2]。瘙癢的常見部位是背部、腹部和頭部，可持續數月至數年，但泛發性瘙癢很少見[3]。瘙癢的癥狀也可以表現為搔抓引起的表皮剝脫和神經性皮炎樣皮損。CKD伴發瘙癢也可繼發皮脂腺萎縮。腎功能不全患者出現瘙癢應排除其他疾病，如內分泌疾病、特應性皮炎、精神障礙、接觸性皮炎和對透析液的過敏反應[4]。針對瘙癢的有效治療方法包括外用保濕潤膚劑、0.025%辣椒素乳膏，口服納曲酮等，中波紫外線(UVB)也可以顯著改善瘙癢癥狀，但其確切機制不明[5]。終末期腎臟疾病患者行腎移植是最根本的緩解瘙癢的措施。

二、干燥癥

干燥癥是慢性腎功能不全患者最常見的皮膚并發癥之一，一項100例血液透析患者的觀察性研究發現79%患者有干燥癥[6]。干燥癥的發生與CKD患者毛囊、皮脂腺、汗腺數量減少、萎縮有關，也與利尿劑的使用有關。皮膚干燥可以是局限性的也可以是泛發性的，最常見的部位是肢端，往往伴有皮膚瘙癢。干燥癥應與魚鱗病鑒別，尋常性魚鱗病常表現為肢體伸側的魚鱗樣鱗屑。一項雙盲研究表明外用含有大蒜素的保濕劑可以改善瘙癢和干燥癥狀[7]。另一項研究中，聯合外用10%尿素洗劑和右泛醇(一種潤膚劑)可以改善干燥癥患者皮膚脫屑、粗糙和皸裂癥狀[8]。CKD患者應盡量避免過多用堿性強的清潔劑洗手或淋浴，并應經常外用保濕劑以保持皮膚濕潤。

三、色素沉著

在CKD患者中，色素沉著是一種很常見的皮膚損害。色素沉著可能與一些中等分子量的代謝產物在表皮的聚集有關，類胡蘿卜素及α、β促黑激素也可引起CKD患者色素沉著[9]。CKD患者伴發的色素沉著表現為足跖、手掌的色素沉著斑，也可伴有黏膜表面彌漫性色素沉著。皮膚的組織學檢查可見基底層和真皮淺層的色素沉著[10]。CKD所致色素沉著應與日光照射和Addison病鑒別，日光照射引起的色素沉著多見于曝光部位，Addison病是一種腎上腺皮質功能不全引起的代謝性疾病，臨床表現為全身彌漫性色素沉著并伴有多系統損害，實驗室檢查可見腎上腺皮質激素水平顯著下降[11]。通過血液透析濾掉中分子代謝產物可以減少這些代謝產物在表皮的聚集從而改善色素沉著。CKD患者可外用防曬乳膏或采取其他防曬措施以盡量避免發生色素沉著。

四、瘀斑

CKD患者的皮膚和黏膜部位經常可以見到因皮下出血而形成的瘀斑。在正常生理條件下，創傷后血小板聚集在血管內皮并釋放二磷酸腺苷(ADP)和5-羥色胺，從而募集更多的血小板到達受損的血管內皮部位；而CKD患者血小板釋放ADP和5-羥色胺能力下降，血小板無法在血管內皮聚集而產生出血癥狀；在進展期腎臟疾病中也可出現血小板數量的下降而進一步加重出血；CKD患者的貧血并發癥和血液透析患者常規抗凝治療也與出血癥狀有關。皮下或真皮內的出血即形成瘀斑，最初表現為皮膚紫紅色，經1～2周后轉變為黃綠色。出血也可以通過穿刺部位持續滲血、鼻出血、消化道出血或牙齦出血表現出來[12]。CKD患者出現出血癥狀需要與日光性紫癜、特發性血小板減少性紫癜及凝血因子缺乏性疾病如血友病等鑒別。由于血液透析患者需常規抗凝治療，故不能有效緩解出血癥狀；而腹膜透析不需抗凝治療，是緩解CKD患者出血癥狀的有效治療方法[3]。其他有效的治療方法包括雌激素、去氨加壓素等。有研究顯示，紅細胞壓積超過30%可以有效延長CKD患者的出血時間，故糾正貧血也可以有效控制出血癥狀[13]。

五、對半甲

對半甲是終末期腎臟疾病患者中一種很常見的以指甲色澤改變為特征的損害，在各期的腎功能不全患者中均可發生，一項研究發現在透析患者中對半甲的發生率為21%[14]。這種甲損害的確切機制尚不明確，有學者認為與甲床組織中β促黑激素的濃度增加有關；β促黑激素可以增加黑素細胞活性，從而使甲板發生黑素的過度沉著。也有學者認為對半甲的發生與甲床遠端靜脈血回流不暢有關。對半甲表現為甲板的變色，近端為白色，遠端呈淡紅色或褐色，顏色改變不隨壓力大小及指甲生長而發生變化。其病變部位在甲床，病理表現為甲床毛細血管數量增多及管壁增厚，在甲板遠端可見到黑素顆粒[10]。甲的改變不隨透析而改善，部分患者在腎臟移植后有改善。

六、尿素結晶

尿素結晶在慢性腎功能不全患者中曾是一種很常見的現象，但隨著血液透析的廣泛應用，這種現象在終末期腎臟疾病患者中已不常見，有研究表明其發生率為3%左右[10]。這種結晶的產生與腎功能不全患者尿素及其他代謝產物的清除障礙有關，這些代謝產物隨汗液排出，汗液蒸發后結晶物質殘留于皮膚表面。尿素結晶多分布于面頸部和手臂，表現為黃白色易碎結晶[15]，結晶中可以檢測到尿素氮，其濃度與患者血清尿素氮水平呈正相關。患者經透析治療后，血清尿素氮及其他代謝產物含量下降，尿素結晶會得到明顯改善[16]。

七、毛囊角化過度

毛囊角化過度表現為毛囊口角質的過度增殖形成角栓。可分為散發性、家族性、腫瘤相關性、炎癥后角化過度等多種類型，這些類型在臨床表現和組織學表現上有相似性；CKD患者中出現的毛囊角化過度缺乏特異性。組織病理上表現為毛囊口角化過度形成角栓或柱狀結構，周圍有炎癥細胞浸潤，在角質層、顆粒層和棘層均可見到嗜酸性物質沉積[17]。CKD患者中出現的毛囊角化過度需要排除其他系統性疾病，如多發性骨髓瘤合并淀粉樣變、黑素瘤、多囊腎、煙酸缺乏癥等。外用尿素乳膏等角質剝脫劑可以改善角化過度癥狀[18]。

八、獲得性穿通性皮膚病(acquired perforating dermatoses，APD)

APD表現為真皮內物質經表皮排出，形成楔形中間帶角栓的丘疹、斑塊或結節，并可見同形反應，常伴瘙癢。APD最常見于終末期腎病和糖尿病患者，其臨床與病理表現和其他穿通性疾病相比沒有特異性。土耳其的一項研究顯示[19]，穿通性疾病中近1/3患者為CKD，50%為糖尿病，9.1%為腎移植后患者，且所有CKD患者均正在進行透析治療，所以透析可能是APD的誘因。APD組織學表現為表皮內陷，毛囊口擴張，擴張的毛囊口內含有由角蛋白、膠原和彈力纖維組成的角栓。APD應與結節性癢疹、毛囊炎、多發性角化棘皮瘤、銀屑病和扁平苔蘚等鑒別。有效的治療措施包括局部或系統應用維A酸類藥物，局部應用糖皮質激素和角質剝脫劑，中波紫外線(UVB)、補骨脂素光化學療法(PUVA)、冷凍、光動力等物理療法也證明對APD有效[20]。

九、鈣化防御(calciphylaxis)

鈣化防御指真皮和皮下脂肪小血管的鈣化引起表皮缺血、壞死，多發生于接受透析治療的終末期腎病患者，腹膜透析者發生率更高。CKD患者發生鈣化防御的危險因素包括甲狀旁腺功能亢進、終末期腎病、鈣磷乘積 ＞70 mg2/dl2以及維生素D過多；成骨標記物，如成骨素、骨形成蛋白4的升高與血清鈣在血管壁的沉積有關；終末期腎病患者血磷升高引起骨外鈣化也與鈣化防御的發生有關[21]。其皮損呈多形性，多發于下肢，也可見于陰莖及指(趾)端。最初表現為疼痛性紫紅色網狀斑塊，逐漸發展形成不易愈合的、深在的、星狀潰瘍，最后形成壞疽；其病理學表現為真皮、皮下脂肪中小血管中層鈣質沉著，管腔內可見血栓形成，脂肪小葉間見脂肪壞死，周圍有炎細胞浸潤[22]。CKD患者發生鈣化防御后不易治療，死亡率較高。及時清創避免感染及維持治療很關鍵，應及時發現患者出現的感染征象并系統使用抗生素，囑患者低磷飲食，維持鈣磷代謝平衡可以有效防止鈣化防御的發生。

十、轉移性皮膚鈣化(metastatic calcinosis cutis，MCC)

MCC多發生于晚期CKD患者，是因可溶性鈣鹽和磷酸鹽在真皮和表皮下組織沉積所造成，表現為關節周圍無痛性浸潤性斑塊，鈣化的數目和范圍與血清磷水平呈正相關[23]。與鈣化防御不同，MCC的鈣化結節不引起組織壞死。CKD患者發生MCC的危險因素包括女性、低蛋白血癥、高磷血癥、血清堿性磷酸酶升高以及肥胖。MCC也可見于硬皮病、腫瘤患者，應注意鑒別。鈣化的皮損會隨著血清鈣磷水平的正常而緩解[24]。

十一、腎源性系統性纖維化(nephrogenic systemic fibrosis，NSF)

NSF是發生于CKD患者中的一種泛發的纖維化性疾病，除累及皮膚，還可累及心臟、肺、腎。終末期腎病患者中NSF發病率很低，僅為0.01%～0.02%[25]。幾乎所有NSF病例都有含釓造影劑的暴露史，釓可能是NSF的誘發因素；NSF發生的機制可能是含釓物質可以使巨噬細胞活化，激活巨噬細胞核因子(NF)-κB通路，并產生較多腫瘤壞死因子(TNF)-β，促使成纖維細胞分泌較多纖維素，引起皮膚和內臟器官的廣泛纖維化；肝病、促紅細胞生成素、酸中毒也與NSF發生有關[3]。NSF的皮損表現多樣，可表現為花紋狀斑塊、關節部位攣縮、淺表斑塊、皮下結節、硬化性斑塊等。有效的治療方法包括局部或系統應用糖皮質激素、環磷酰胺、沙利度胺，血漿置換等也可能有效[26]。由于NSF有較高的致畸率和致死率，其預防至關重要；CKD患者應盡量避免使用含釓造影劑，如必需應用時，應控制其劑量和頻率。

十二、遲發性皮膚卟啉病(porphyria cutanea tarda，PCT)

PCT是卟啉病中最常見的一型，是因尿卟啉原代謝障礙導致的一種光敏性皮膚病。CKD繼發PCT與腎功能不全卟啉清除障礙有關；卟啉在血液中與白蛋白等高分子量蛋白結合形成復合物，透析不易去除，故接受腹膜透析和血液透析的CKD患者也可發生PCT，血液透析患者中PCT的發生率為1.2%～18%[10]。卟啉是一種光敏性代謝產物，在紫外線照射下產生自由基引起皮膚損傷，使皮膚脆性增加，產生水皰、大皰、糜爛、結痂，愈后遺留瘢痕和粟丘疹，也可見多毛體征。病理表現為基底層皮膚分離而無炎癥反應，皮損周圍組織基底膜帶可見IgG、C3和纖維蛋白原呈線狀沉積[27]。避光是PCT首要的治療措施。放血療法也是一種有效治療方法，但CKD患者多伴有貧血，放血量應比無腎病的PCT患者少，并應同時補充促紅細胞生成素[28]；抗瘧藥，如羥氯喹也可有效治療PCT，但無尿的患者應禁用。

十三、假性卟啉病(pseudoporphyria，PP)

PP是一種臨床和病理上均類似于PCT的光敏性皮膚病，與PCT的根本區別在于該病沒有卟啉代謝紊亂。PP多發于接受血液透析的CKD患者，而腹膜透析者較少發生PP。PP的發生與多種因素有關，如長波紫外線(UVA)、PUVA、UVB等物理治療、利尿劑、非甾體抗炎藥、抗生素、維A酸類藥等[3]。與PCT患者相比，PP患者不易出現多毛和硬皮病樣改變，且PP患者尿液和排泄物中卟啉含量正常。PP在治療上除了應避免潛在的誘發因素以外，還可應用N-乙酰半胱胺酸，癥狀一般數月緩解，停用該藥后癥狀易復發[29]。

綜上所述，CKD患者可伴發多種皮膚損害，部分與CKD患者腎臟損害有關；也有一些皮膚損害，如瘀斑、穿通性皮膚病、腎源性系統性纖維化、假性卟啉病等與透析、造影、藥物等醫療干預有關。對于CKD患者出現的皮膚癥狀，應仔細鑒別，明確誘因，從而選擇合理有效的治療方案，改善患者預后。

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2013-01-04)

(本文編輯：尚淑賢)

測試題:

1.下列哪些慢性腎臟疾病的皮膚并發癥與透析治療相關?

A.尿素結晶 B.瘙癢

C.皮膚瘀斑 D.穿通性皮膚病

2.慢性腎臟疾病患者伴發轉移性皮膚鈣化的危險因素有哪些？

A.女性 B.低蛋白血癥

C.高磷血癥 D.肥胖

3.下列哪些慢性腎疾病的皮膚并發癥可隨透析治療而改善？

A.瘙癢 B.色素沉著

C.對半甲 D.尿素結晶

4.下列關于慢性腎臟疾病伴發鈣化防御的說法中，正確的是：

A.多發生于終末期腎病患者

B.鈣磷沉積升高是鈣化防御的危險因素

C.腎病患者發生鈣化防御后死亡率較高

D.鈣化防御皮損多發于上肢

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2014.02.029

210042南京，中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病研究所

馮素英，Email：fengsuying2010@aliyun.com