骨靶向性藥物的研究進展*

陳琴華，熊 琳，余 飛

（湖北醫藥學院附屬東風醫院·藥物分析與篩選研究所，湖北 十堰 442008）

骨組織主要成分是羥基磷灰石[Ca10（PO4）6（OH）2，HA]，由于其血流量低、密度大、滲透性差，一般給藥途徑很難使藥物按理想狀態轉運至病灶部位。藥物需通過全身給藥、增加給藥劑量、長期用藥才能在骨組織中達到有效治療濃度，這不僅降低了藥物治療指數，而且也會產生較嚴重的不良反應[1－2]。要解決這些問題，可從研究骨靶向性制劑開始。靶向制劑亦稱靶向給藥系統[3－4]（TDDS），是指利用載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環而選擇性地濃集定位于病變組織、器官、細胞或細胞內結構的新型給藥系統。Pierce等[5]于1986年首次提出“骨靶向”的概念，化合物分子具有沉積于骨并摻入羥基磷灰石中的趨勢，具有同骨鈣結合的能力，即具有“骨靶向”親和力[6]。骨靶向制劑可以達到提高藥品安全性、有效性、穩定性，降低藥品不良反應的目的。靶向制劑是目前藥物新劑型中的研究熱點，也是國內藥劑學的研究重點。要研究骨靶向制劑，可從研制骨靶向性藥物載體和藥物兩方面著手。骨靶向性藥物是指通過局部給藥或全身血液循環，可選擇性地濃集定位于骨病變組織或細胞并發揮治療作用的藥物，目前主要有四環素類藥物、雙膦酸類化合物、甾體雌激素藥物、小肽類藥物及其他類藥物。骨靶向性載體是指能將骨靶向性藥物輸送到骨病變組織或細胞的物質，目前主要有羥基磷灰石、脂質體、納米粒、聚合物膠束及其他類物質?，F就具有代表性的骨靶向性藥物和藥物載體介紹如下。

1 骨靶向性藥物

1．1 四環素類藥物

四環素類藥物無毒性，可口服給藥；對酸、堿、光等不穩定，因此四環素與藥物分子耦聯時反應產物復雜，不易純化[7－9]。Pierce等[5]最早報道了合成的第一個以四環素為載體的骨靶向碳酸酐酶抑制劑，為該領域的研究提供了理論依據和實驗基礎。Perrin[10]認為，四環素的親骨性機制是其具有較強的金屬配合物形成能力，可替換羥基磷灰石中的2個PO43－，與羥基磷灰石中的Ca2＋絡合。鄭虎等[11]以四環素為趨骨性載體，通過與雌激素相連，研制了治療骨質疏松癥的骨靶向藥物（XW630），經標記進行體內試驗，結果表明，XW630在骨組織的含量高于腸、胃、肌肉以及子宮等。四環素類藥物除可作為骨靶向藥物的載體外，本身亦具有抑制骨吸收和促進骨形成的性質，使其在骨病治療方面具有潛在的價值。

1．2 雙膦酸類化合物

雙膦酸類化合物是天然焦磷酸的類似物，其分子結構中的P—C—P鍵是產生骨靶向活性的必要條件[12]。雙膦酸鹽類化合物對骨組織具有明顯親和性，脂溶性差，生物利用度低，大劑量給藥易導致惡心、嘔吐，靜脈注射時易造成局部損傷等[7]。李晴暖等[13]將雙膦酸鹽氨基亞乙基二膦酸（AEDP）接到富勒烯C60上，以提高其脂溶性和親骨性，結果實現了靶向給藥，提高了生物利用度，減輕了藥品不良反應。王軍波等[14]報道了雙膦酸可與一些藥物形成新的化合物，如雙膦酸－雌激素類化合物、雙膦酸－維生素D類化合物、雙膦酸－Src蛋白酪氨酸激酶抑制劑類化合物、雙膦酸－前列腺素類化合物，與非靶向性藥物相比，這類雙膦酸與抗骨質疏松藥的拼合物解決了原藥選擇性差、不良反應大的缺點，但目前還需要進一步研究這類藥物分子的趨骨性、生物利用度以及相關的藥理活性。

1．3 甾體雌激素類藥物

雌激素可維持成骨細胞的正常功能，降低破骨細胞活性，對于維持骨量具有重要作用，被廣泛用于絕經后雌激素分泌不足所致的骨質疏松癥[9]。甾體雌激素類藥物可促進骨形成、抑制骨吸收，長期使用雌激素有增高子宮內膜癌或乳腺癌發病率的危險性，也有可能會對生殖器官和其他系統產生不良反應[15]。大鼠體內試驗結果顯示，大鼠子宮切除后，雌激素類藥物能直接作用于骨骼系統，抑制骨缺失，促使骨再生，且沒有全身性不良反應[16]。李靈芝等[15]采用了相轉移烴化、均相烴化等手段，設計并合成雌激素三位以聚乙二醇為橋與4種不同呢嗦環相連的20個衍生物，包括中間體共合成了28個化合物。Willson等[17]利用具有骨靶向的五元雜環4－羧基－3－羥基－1，2－吡唑，設計出了一系列對羥基磷灰石具有親和力的雌激素類化合物終產物，體外細胞試驗證實，其既有弱的雌激素樣活性，又與羥基磷灰石有一定的親和力。

1．4 小肽類藥物

小肽類藥物不良反應小，易吸收，可起到骨靶向作用，還可延長半衰期起到緩釋作用，但生物半衰期短且不易聚集，需反復給藥[18]。近年來，對小肽類尤其是天冬氨酸寡肽的研究備受關注。Kasugai等[19]發現幾種能與羥基磷灰石結合的非膠原蛋白，根據其與羥基磷灰石可能結合位點處重復的氨基酸序列合成了小肽（Asp）6，并用熒光素異硫氰酸酯作標記，進行了體外羥基磷灰石吸附試驗和動物體內試驗[16，18]。Milln等[20]以天冬氨酸十肽為人重組TNSALP的骨靶向載體相連，得到了sALP－FcD10。目前，所應用的寡肽氨基酸數目在6到10個之間，可能根據所連接藥物的分子大小所定。天冬氨酸寡肽與大分子蛋白多肽的連接主要是將天冬氨酸寡肽堿基序列構建到蛋白多肽類的cDNA末端，與蛋白多肽同轉錄、同表達，最終通過純化便得到連接有天冬氨酸六肽的蛋白多肽。這種方法不需要在得到蛋白多肽之后再通過化學方法連接天冬氨酸寡肽，不僅可簡化目標物的合成工藝，還可避免蛋白多肽由于化學合成連接載體連接率問題所帶來的損失[18]。天冬氨酸寡肽在大分子蛋白多肽方面的應用優于其他常用靶向化合物，因此前景良好。

2 骨靶向性載體

2．1 羥基磷灰石

羥基磷灰石是骨的組成成分，占人體總鈣量的99%[16]。羥基磷灰石有很好的生物相容性和骨導向作用，可作為骨靶向藥物和生長因子的載體[21]。Mitterhauser等[22]通過對EDTMP與羥基磷灰石和無定形鈣的黏附性進行對比研究，驗證了這種黏附主要是針對骨基質中的羥基磷灰石。在骨腫瘤靶向治療中，可將羥基磷灰石中的鈣、磷元素替換為放射性鈣、磷，磷灰石表面載上能夠進入骨腫瘤細胞的特異蛋白，通過放射線引導，可以定向殺滅腫瘤細胞。但羥基磷灰石作為藥物載體，有很多的缺點，如其表面易吸附雜質、載藥率低、生物降解性較差，在體內長期作為異物存在，故需要進一步的研究[16，23]。

2．2 脂質體

20世紀70年代初，以脂質體作為藥物載體包埋淀粉葡萄糖苷酶，用于治療糖原沉積病首次獲得成功[24]。Wang等[25]用薄膜蒸發法結合凍融法制備了阿奇霉素脂質體。脂質可以攜帶藥物到達靶部位，可增大藥物濃度且使藥物緩釋，從而降低了藥品不良反應。脂質體載體能保護被包裹物，有效地控制藥物釋放，控制藥物在組織內的分布與在血液中的清除率，改變某種物理因素，使脂質體選擇性地釋放藥物，但靶向分布特性不理想、貯存中穩定性欠佳[26]。雖然脂質體有很多上述優點，但在其穩定性方面缺乏必要的研究。因此，脂質體要作為一個理想的骨靶向藥物載體進入臨床應用，還有待更深入的研究。

2．3 納米粒

Sung等[27]通過透析法制備了表面修飾的聚丙交酯乙交酯（PLGA）阿屈膦酸鹽嵌段共聚物納米粒，表面修飾物分別是阿屈膦酸鹽和聚乙二醇（PEG）。阿屈膦酸鹽通過碳二亞胺與PLGA共聚物結合；不同分子質量的mPEG通過化學合成與PLGA相連，作為納米粒的親水性表面，可以避開巨噬系統的吞噬。試驗結果表明，納米粒的骨吸附能力與阿屈膦酸鹽的含量正相關，阿屈膦酸鹽的骨吸附能力隨著mPEG的鏈長增加而下降[16，28]。雖然納米藥物載體能提高骨鈣對藥物的攝取率，使藥物在脾臟和肝臟中的沉積減少，具有藥物作用時間延長、療效增加、毒副反應小等優點，但目前將納米粒、納米脂質體、聚合物膠束等納米藥物載體研究應用于臨床的報道甚少[28－29]。

2．4 聚合物膠束

聚合物膠束由兩親性的嵌段共聚物組成，在體內外都很穩定，有很好的生物相容性，對于溶解度很小的藥物具有增溶作用[30]。Yoo等[31]制備了由兩種嵌段共聚物自組裝形成的膠束，先制備PLGA－PEG共聚物，以此為基礎再分別制備兩種聚合物，一是在PLGA的末端接上多柔比星而形成多柔比星－PLGA－mPEG，另一種是在PEG的末端接上葉酸而形成PLGA－PEG－FOL。

3 展望

自“骨靶向”概念提出以來，國內外工作者在靶向制劑研究方面做了大量工作。尋找毒副反應小、穩定、趨骨性強的化合物或載體，是研究骨靶向的關鍵。合成靶向性藥物的關鍵，在于新化合物的口服生物利用度、安全性及穩定性，這也是骨靶向藥物是否成功用于臨床的關鍵。隨著各種新型材料的出現，骨靶向載體將朝著更安全、靶向性更精確、療效更高的方向發展。從發展趨勢看，骨靶向制劑研究的新熱點將轉向蛋白多肽藥物和基因方向的研究發展?，F階段雖然骨靶向制劑研究取得了一定的進展，但很多研究尚處于實驗室階段，與臨床應用及安全、準確和高效的標準還有很大距離，需要多學科多專業聯合作進一步研究和探討。相信在藥學、醫學以及化學等多學科的共同協作努力下，骨靶向制劑必將有廣闊的前景。

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