多發性硬化和視神經脊髓炎患者血尿酸水平的臨床研究

談巧玲，許科聞，董 偉，王瑜蘭，倪 琪，翁 靜

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)與視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)同屬中樞神經系統脫髓鞘疾病，是兩個具有代表性的中樞神經系統脫髓鞘疾病，兩者均能致殘，可不同程度的影響患者的日常生活，但現今其病因和發病機制還不十分明確，研究認為，它是多種因素共同致病的結果，其中免疫介導的因素發揮著關鍵的作用［1］。

活性氧和氮類與神經系統炎癥、脫髓鞘、軸突損傷有關，而尿酸是人體內源性抗氧化劑，可減輕組織的損傷，且近年的研究發現，尿酸對神經細胞具有保護作用，故本研究旨在探討血尿酸水平與多發性硬化和視神經脊髓炎的相關性。

1 對象與方法

1.1 對象 采用橫斷面病例對照研究的方法收集51例多發性硬化患者和31 例視神經脊髓炎患者，均為2011 年8 月～2013 年7 月在我院住院的患者，所有多發性硬化患者均符合2011 年Mcdonald 的診斷標準［2］，所有視神經脊髓炎患者均符合2010 年歐洲神經病學聯盟NMO 診斷標準［3］。其中多發性硬化患者男性9 例，女性42 例，平均年齡(42.51±13.33)歲，視神經脊髓炎患者男性9 例，女性22 例，平均年齡(45.06±10.99)歲，健康對照組男性16 例，女性28 例，平均年齡(47.23±17.76)，3 組間年齡和性別差異均無統計學意義，排除采血前使用速尿、類固醇激素、阿司匹林、卡馬西平、別嘌醇等影響尿酸代謝的藥物，排除受試者3 d 內食用海鮮、濃肉湯、酒精飲料等對尿酸有影響的飲食。排除糖尿病、痛風和腎病患者。本研究取得所有受試者知情同意。

1.2 檢查方法 所有受試者清晨取空腹外周靜脈血2 ml，采用尿酸酶-過氧化物酶耦聯法檢測血清尿酸水平，尿酸正常參考值為149～458 μmol/L。

1.3 統計學方法 應用SPSS19.0 統計分析軟件，尿酸結果用均數±標準差(±s)表示，各組間采用t 檢驗進行比較檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義;對各組的性別構成行卡方檢驗，對各組成員的年齡行獨立樣本t 檢驗，排除了各組間在性別和年齡上的差異。

2 結果

MS 組患者共51 例，血尿酸水平為(235.10±59.40)μmol/L，NMO 組患者共31 例，血尿酸水平為(230.52±53.84)μmol/L，兩者之間差異無統計學意義(P=0.727)，但顯著低于健康對照組44 例患者的血尿酸水平(282.77±73.14)μmol/L，P 值均為0.001。

3 討論

首先，我們來回顧一下尿酸的形成過程:核酸由核苷酸組成，生物細胞核中的遺傳物質DNA 和細胞質中的RNA 由核苷酸組成，核酸氧化分解之后的產物之一就是嘌呤，體內的細胞在新陳代謝過程中，其核酸氧化分解產物就有嘌呤，這種內源性嘌呤占總嘌呤的80%，富含嘌呤的食物在體內代謝過程中產生的嘌呤為外源性嘌呤，占總嘌呤的20%，體內嘌呤在肝臟中再次氧化為2，6，8-三氧嘌呤，又稱為尿酸，故嘌呤是核酸氧化分解的產物，而尿酸是嘌呤的代謝終產物，體內尿酸2/3 經腎臟隨尿液排出體外，1/3 通過糞便和汗液排出，體內的尿酸每日生成量和排泄量大約是相等的，血液中尿酸的水平主要取決于攝入食物中嘌呤含量、尿酸的合成過程及尿酸的排泄情況等，其數值的多少與多種疾病緊密相關。

氮氧自由基與超氧自由基快速結合反應生成的過氧化亞硝酸自由基(ONOO-)是氧化應激和興奮性中毒所構成的終末毒性途徑關鍵因子，該途徑介導了神經元和軸突的氧化損傷，而尿酸是一種內源性抗氧化劑，主要通過阻斷過氧化亞硝酸自由基(ONOO-)的硝基化作用和中和氧化亞硝酸自由基(ONOO-)的氧化損害，從而減少神經細胞的凋亡，一般認為其通過中和ONOO-起作用，而并不直接抑制炎癥細胞的活性［4］。Hopper 等在MS 疾病動物模型-實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)動物模型的研究中發現，在EAE 的活動期給予尿酸治療，可以抑制過氧化氮介導的氧化損傷和細胞凋亡，促進EAE 的治愈。而在EAE 發生前給予尿酸治療，還可以預防EAE 的發生，這也間接的說明，尿酸可能是清除體內的毒性產物，而不是介入病理過程［5］。

我們的研究結果提示MS 患者血尿酸水平較健康對照組明顯減低，這與其他研究結果一致，Sotgiu［6］等檢測了124 例MS 患者的血清尿酸水平，發現MS 患者的血清尿酸水平明顯低于其他神經系統疾病患者。綜合目前研究結果，血漿尿酸水平降低應該是MS 疾病的特征之一，但是血清尿酸水平的下降究竟是一個“果”還是一個“因”?目前尚沒有公認的觀點。有一項以確定尿酸水平是否有助于MS 發病風險預測的前瞻性研究表明，血清尿酸水平不是MS 發病的強烈預測指標，從而間接解釋了MS 患者中血尿酸水平的下降是一個“果”，而不是一個“因”［7］。但有研究表明，尿酸可以防止血腦屏障的破壞，直接阻止了炎性細胞進入中樞神經系統，故尿酸水平的下降可導致血腦屏障可導致血腦屏障通透性增加，使MS 的發病或復發的危險性增加［8］。因此，我們可以猜測，血尿酸水平的下降可能不僅是一個“因”，亦是一個“果”。

目前認為NMO 是不同于MS 的獨立疾病，氧化應激與NMO 的發病機制尚不十分清楚，尿酸在NMO 發病中的作用機制也不清楚。本研究發現NMO 組血漿尿酸水平顯著低于健康對照組，與Peng 等［9］的研究相符。有研究認為，NMO的發病與外周血抗AQP4 抗體經過破壞的血腦屏障經入中樞神經系統引起免疫反應相關［10］，而尿酸下降可導致血腦屏障通透性增加，導致外周血中抗AQP4 抗體更易進入中樞神經系統引起炎癥，從而是導致NMO 發病的一個原因。結合上述尿酸的抗氧化理論，我們反過來可以猜測NMO 病程中可能同樣存在較為強烈的ONOO-氧化損傷，從而導致血尿酸消耗性下降。故同MS，血漿尿酸水平的降低究竟是原發性變化還是繼發性下降，本研究無從做出判斷，尚需要更深一步的研究來探討。本研究還提示NMO 組血漿尿酸水平與MS 組血漿尿酸水平相比，均值稍低，但差異無統計學意義，其他學者研究亦有相似結果，這是否能在NMO 和MS 的鑒別診斷中起一定的作用還有待進一步研究。

綜上研究，我們得出一個初步結論，即MS 患者和NMO患者血漿尿酸水平較健康對照組減低，這和目前國內外大多數文獻結論一致。但目前還沒有權威性的多中心大樣本隨機對照研究結論，在世界范圍內亦沒有形成共識。特別是血漿UA 下降程度在MS 與NMO 患者之間有無差別，可否為二者的鑒別診斷提供一定的方向;血漿UA 下降程度與MS 和NMO 患者的臨床分型、病程、EDSS 評價的病情嚴重程度等有無關聯;提升血漿UA 能否治療MS、NMO 等問題均無公認結論。故可以預見，血漿UA 水平相關研究，必將成為未來數年中MS 及NMO 相關研究的熱點領域。同時最近也發現血漿尿酸和帕金森病、阿爾茨海默病等神經系統變性疾病亦有相關，故有進一步研究的價值。

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