抗NMDA受體腦炎1例臨床報道并文獻回顧

陳 略， 朱飛奇， 朱瑾華， 李雪蓮

抗NMDA受體腦炎(N-methyl-D-aspartate receptor)是一種自身免疫性NMDA受體可逆性減少導致的一種邊緣葉腦炎，常發生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性。該病常以精神異常為首發表現，病情進行性加重，主要的臨床表現有精神癥狀、癲癇發作、意識障礙、異常運動、通氣障礙、自主神經功能障礙及記憶力減退等，腦脊液抗NMDA受體抗體為陽性可確診。抗NMDA受體腦炎于2005年被Vitaliani等發現［1］，隨著研究的深入，國外學者在該病的臨床特點、診斷方法、治療方案及流行病學等各方面做了大量的研究，但國內對該病的研究仍很少，僅見少量的病例報道。我們曾確診1例伴卵巢畸胎瘤抗NMDA受體腦炎，癥狀典型，資料完整，治療及時，療效較好。本文旨在通過病例討論及文獻回顧的形式，提高對抗NMDA受體腦炎的認識。

1 臨床資料

患者，女，19歲，因“胡言亂語、精神異常5 d，加重伴不言語2 d”于2012年6月23日收入我院。患者入院前5 d在家看到家中紅薯爛后出現流淚，間中胡言亂語，亂罵人，間有大哭大笑，自言自語，間有幻覺，四肢亂動，精神行為異常，間有發熱(具體體溫及熱型不詳)，無肢體抽搐。家屬送粵北第三人民醫院(精神病院)就診，予以“阿立哌唑、勞拉西泮”等藥物治療，癥狀無好轉。入我院前1 d開始出現言語少，不能交流，進食少，臥床，很少下地活動，伴四肢姿勢異常，固定某一動作，不斷重復某一動作，間仍有低熱，最高體溫37.8℃，遂轉入我院治療。入院體格檢查:T37.7℃，P82次/分，R20次/分，Bp:130/72 mmHg。神志模糊，呼之不言語，違拗狀態，查體不合作，雙側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射靈敏，張口伸舌不合作。四肢肌張力稍高，四肢見自主活動，四肢肌力檢查不合作，四肢未見肌肉萎縮及震顫。雙上肢橈骨膜、肱二、三頭肌反射活躍;雙下肢膝、跟腱反射存在。雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗及閉目難立征檢查不合作。病理征陰性，頸抵抗，雙側克氏征、布氏征均陰性。查頭部MRI示雙側海馬回上部及海馬旁回見對稱性大片狀異常信號。腦電圖示彌漫性δ節律為主的異常腦電圖。行腰椎穿刺示:腦脊液:壓力122.4 mmH2O，白細胞數60.00 ×109/L，蛋白0.46 g/L，氯化物 128.30 mmol/L，葡萄糖 4.45 mmol/L，考慮“病毒性腦膜炎”，予阿昔洛韋500 mg qid治療、甲潑尼龍1000 mg/d沖擊治療、丙戊酸鈉片0.2 g tid抗癲癇及其他對癥支持治療，意識障礙無改善，仍有發熱，并出現呼吸衰竭而送至ICU呼吸機輔助呼吸治療1 w，后患者仍有癲癇頻繁發作，口周及肢體不自主運動，并出現腸梗阻等癥狀。根據患者突發精神病樣癥狀、癲癇、自主運動及呼吸衰竭等臨床癥狀，考慮未排抗NMDA受體腦炎可能，完善婦科B超及腹部MRI檢查發現右側附件區腫瘤，遂將腦脊液及血液標本送至北京友誼醫院神經內科中樞神經系統感染及免疫實驗室檢測腦脊液和血液抗NMDA受體抗體均為強陽性，而抗AMPAR1抗體、抗AMPAR2抗體、抗 GABAB-R抗體、抗LGI1抗體和抗Caspr2抗體均為陰性。故確診抗NMDA受體腦炎，并右側附件區腫瘤(卵巢畸胎瘤可能)。后經全院會診后轉婦科，于2012年7月20日行手術治療，術中見右側卵巢囊實性增大，表面光滑，腫物體積約10 cm×8 cm×8 cm，剖開腫物見皮脂、毛發，囊壁內見有乳頭狀腫物，病理結果示右側卵巢未成熟型畸胎瘤Ⅱ級。術后轉入重癥醫學科監護治療，10 d后神志完全轉清，對答切題，癲癇消失，無精神行為異常，生命體征平穩，轉回我科繼續治療1 m病情穩定后出院。患者于2012年12月10日～2013年3月3日期間予“依托泊苷注射液0.1 g+順鉑20 mg”化療(共4個療程)，化療過程順利。2012年9月12日復查頭部MRI示雙側海馬回上部及海馬旁回見對稱性大片狀異常信號，范圍較前片縮小。2013年9月11日復查婦科B超示子宮大小正常，雙側附件未見明顯包塊。1 y后隨訪現該患者已痊愈，生活能夠完全自理，記憶力稍有下降。

2 討論

抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫性疾病。回顧既往的研究發現，作為一種副腫瘤相關的腦炎，目前認為其致病機制主要是由于卵巢腫瘤含有抗NMDA受體亞單位的神經組織，該組織產生的抗體釋放至血液及腦脊液中后，可與邊緣葉神經細胞表面的NMDA受體結合而攻擊神經細胞，進而造成腦組織出現炎癥反應而致病［2］。即抗NMDA受體腦炎患者體內的NMDA受體抗體與NMDA受體結合后，使NMDA受體可逆性減少，造成NMDA受體介導的神經突觸功能喪失，而引起相應的功能喪失，如記憶障礙、精神癥狀、意識障礙及呼吸障礙等癥狀出現［3］。但近年來，有研究發現，苯環利定和氯胺酮等NMDA受體拮抗劑也可以造成與抗NMDA受體腦炎相似的癥狀，在使用了NMDA受體激動后患者的精神癥狀得到一定程度的緩解［4］，于是有學者提出NMDA受體功能減退的假說。另外，也有研究發現該病可以發生于無腫瘤的患者身上，甚至性別不限［5］。Roongroj等的研究顯示大多數抗NMDA受體腦炎患者是女性，平均年齡23歲，60%的患者有腫瘤，最常見的是卵巢畸胎瘤，但缺乏可識別的腫瘤也是常見的［6］。

2.1 臨床特點

抗NMDA受體腦炎的臨床表現具有一定的特征性。主要癥狀有前驅癥狀:如發燒、頭痛、鼻炎、嘔吐和腹瀉等［5］;精神癥狀:包括焦慮，偏執、恐懼、精神異常、躁狂癥、失眠等，特別是青春期女性容易出現精神異常及緊張型精神分裂癥［7］;運動障礙:癲癇發作、認知障礙、自主神經功能紊亂、睡眠障礙等。根據以往的文獻復習，有學者將該病的病程分為前驅期、精神癥狀期、無反應期、運動過度期和逐漸恢復期等5個階段［8］，但各階段并沒有明顯的界限。

2.2 輔助檢查

腦脊液及血清中可檢測到抗NMDA受體抗體是該病的特異性檢查項目，2007年，Dalmau等在此類患者體內發現了抗海馬和前額葉神經細胞膜的抗NMDA受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)抗體，于是提出了抗NMDA受體腦炎的診斷［9］。根據統計，80%患者的腦脊液早期就出現異常，主要表現為非特異性炎癥反應［3］。

在大多數情況下，在抗NMDA受體腦炎的MRI檢查結果是正常的，或表現為非特異性皮層的變化。2008年美國學者Dalmau等開展了一項多中心大樣本的研究，發現45%的抗NMDA受體腦炎患者的頭部MRI檢查結果正常;55%的患者液體衰減反轉恢復序列(FLAIR)或T2MRI序列上的信號變化微弱或短暫增強，異常信號覆蓋的部位有顳葉中部、大腦皮層、腦膜、基底節、胼胝體、腦干、額葉島回、海馬、小腦及脊髓等部位，其中顳葉中部、大腦皮層較多見［10］。該病在腦電圖上的表現，到目前為止，成人患者的腦電圖異常還沒有研究進行系統地分類，而只有小部分的患者被發現癇樣腦電圖改變，大部分的兒童患者表現為彌漫的慢節律為主的異常腦電圖［5，10］。Schmitt等最新的相關研究發現，在23例抗NMDA受體腦炎患者中有7例患者的腦電圖出現一種其他神經系統疾病沒有出現過的異常腦電圖，這種腦電圖因類似于新生兒腦電圖模式而被稱為異常δ刷波形“extreme delta brush”(EDB)，該研究表明EDB可能是抗NMDA受體腦炎的特征性腦電圖改變［11］。

本例患者，年輕女性，以精神異常為首發癥狀，病情急性加重，出現癲癇發作及意識障礙，病情進展迅速，臨床癥狀多樣且復雜。腦脊液中白細胞及蛋白均有增高，糖及氯化物濃度正常;腦電圖呈彌漫性δ節律為主的異常腦電圖，腦脊液及血液抗NMDA受體抗體均為陽性，同時婦科B超及腹部MRI發現附件區腫瘤，頭部MRI示雙側海馬回上部及海馬旁回見對稱性大片狀異常信號。可確診抗NMDA受體腦炎。

3 治療及預后

抗NMDA受體腦炎的治療包括免疫治療和腫瘤切除為主的聯合治療，其中腫瘤切除是治療的關鍵。目前免疫治療分為一線免疫治療和二線免疫治療，一線免疫治療為糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換;二線免疫藥物為利妥昔單抗和環磷酰胺。腫瘤患者經一線免疫治療和腫瘤切除后，80%的患者癥狀有顯著改善，而非腫瘤患者中僅48%的患者緩解，其余的仍需要使用二線免疫治療［12］。Titulaer等對577例抗NMDA受體腦炎患者的觀察性隊列研究提示早期的免疫治療效果較好［13］。日本學者Iizuka等對4例抗NMDA受體腦炎伴腫瘤生存患者長期隨訪發現:盡管在腫瘤不切除的情況下患者亦可康復，但是從腦炎癥狀的嚴重程度和時間延續上看支持卵巢畸胎瘤切除［8］。此外，抗NMDA受體腦炎早期常很難與病毒性腦炎相鑒別，所以，對大多數患者仍需抗病毒治療［14］。

根據最新的統計，抗NMDA受體腦炎病死率低于10%，死亡原因主要有顱內感染和呼吸循環衰竭，多發生于重癥監護時期［12］。而關于該病的預后，Dalmau等統計2 y內復發率約為13%，同時發現有59%復發的患者癥狀輕于初次發病。復發主要發生于免疫沖擊療法的減量期、不合并腫瘤或接受不規范免疫治療的患者［10］。抗NMDA R抗體腦炎相對其他類型副腫瘤性腦炎預后好［15］;但晚發型抗NMDA受體腦炎癥狀輕而預后更差［16］。

總之，本病是一種臨床罕見的疾病。早期正確的診斷和治療對其改善預后極其關鍵，故提高神經內科醫生對本病的認識非常關鍵。

［1］Vitaliani R，Mason W，Ances B，et al.Paraneoplastic encephalitis，psychiatric symptoms，and hypoventilation in ovarian teratoma［J］.Annals of Neurology，2005，58(4):594-604.

［2］Posner JB，Dalmau J.Clinical enigmas of paraneoplastic neurologic disorders［J］.Clinical Neurology and Neurosurgery，1995，97(1):61-70.

［3］Hughes EG，Peng X，Gleichman AJ，et al.Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis［J］.The Journal of Neuroscience，2010，30(17):5866-5875.

［4］Stone JM，Morrison PD，Pilowsky LS.Review:Glutamate and dopamine dysregulation in schizophrenia-a synthesis and selective review［J］.J Psychopharmacology，2007，21(4):440-452.

［5］Florance NR，Davis RL，Lam C，et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR)encephalitis in children and adolescents［ J］.Annals of Neurology，2009，66(1):11-18.

［6］Roongroj Bhidayasiri M，Tarsy D.Anti-NMDA-receptor encephalitis［M］.In:Movement Disorders:A Video Atlas.edn:Springer，2012.204-205.

［7］Consoli A，Ronen K，An-Gourfinkel I，et al.Malignant catatonia due to anti-NMDA-receptor encephalitis in a 17-year-old girl:case report［J］.Child Adolesc Psychiatry Ment Health，2011，5:15.

［8］Iizuka T，Sakai F，Ide T，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan long-term outcome without tumor removal［J］.Neurology，2008，70(7):504-511.

［9］Dalmau J，Tazan E，Wu Hy，et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma［J］.Annals of Neurology，2007，61(1):25-36.

［10］Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al.Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies［J］.The Lancet Neurology，2008，7(12):1091-1098.

［11］Schmitt SE，Pargeon K，Frechette ES，et al.Extreme delta brush A unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Neurology，2012，79(11):1094-1100.

［12］Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis［J］.The Lancet Neurology，2011，10(1):63-74.

［13］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study ［J］.The Lancet Neurology，2013，12(2):157-165.

［14］Tyler KL.Update on herpes simplex encephalitis［J］.Reviews in Neurological Diseases，2004，1(4):169.

［15］Ishiura H，Matsuda S，Higashihara M，et al.Response of anti-NMDA receptor encephalitis without tumor to immunotherapy including rituximab［J］.Neurology，2008，71(23):1921-1923.

［16］Titulaer MJ，McCracken L，Gabilondo I，et al.Late-onset anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Neurology，2013，81(12):1058-1063.