酒精性肌病的分子學機制研究進展

李 昀綜述， 宋曉南審校

酒精中毒性肌病(alcoholic myopathy)又稱之為酒精性肌病，是由酒精中毒引起，發病機制未明的一種肌肉病變。不管是長期飲用還是急性中毒，酒精濫用不僅導致驚人的經濟花費，而且是一個重要的公共衛生問題［1］。酒精濫用可增加重癥監護室患者的入院率及住院患者的死亡率［2］。持續、過量的酒精攝入產生橫紋肌(包括骨骼肌和心肌)超微結構、生化和生理的改變。肌肉中蛋白質合成減少最早表現為翻譯效率的減低。本文將討論酒精如何損害骨骼肌mRNA翻譯的細胞和分子機制的新發展，包括信號通路的識別和生化環境的負面影響、合成激素(胰島素和胰島素樣生長因子Ⅰ)和營養素(亮氨酸)正常刺激效應的抵抗和肌肉中幾種負調節物質生成的增加導致的信號缺損等。

1 臨床表現

有1/3～2/3的酒精濫用者存在肌肉功能損害，并可能伴隨著生化損害和/或以II型纖維萎縮為特征的肌病。酒精性肌病比許多遺傳性肌病更為常見。Maximilian L等的一項研究顯示在250個慢性嗜酒者中，有117人診斷為酒精中毒性肌?。?］。這種病變已成為北美、歐洲等地區嗜酒者中最常見的肌肉病變［4］。酒精中毒性肌病的表現為肌肉無力和步態、運動困難。這種肌病的特點是近端肌肉無力，往往導致離床活動受損、頻繁的摔倒和生活質量指數的廣泛降低。酒精導致的骨骼肌萎縮與酒精攝入量成正比，在嚴重的情況下，可以導致多達20%的總肌肉量的受損。過量的酒精攝入可導致45%～70%的慢性酒精性肌病患者瘦體質(LBM)的減少。肌病患者LBM減少的潛在病因仍不明確，但不能僅僅解釋為電解質紊亂、周圍神經病變、氧化損傷、顯著的肝毒性、營養素、維生素和礦物質的失活或缺乏等方面的改變。因為盡管這些因素與遺傳、性別和環境因素協同調節肌病的范圍與嚴重程度，但它們并沒有起到決定性的作用。

2 蛋白質合成過程的分子機制

2.1 蛋白質合成的改變 肌肉中肌纖維和肌漿蛋白的含量是由蛋白質合成和降解的動態平衡維持的。L-［1-13C］亮氨酸和NaH13CO3標記實驗發現酒精濫用者(平均100 g/d，10 y以上)骨骼肌蛋白合成率下降。組織蛋白每天更新的百分率(%/d)從1.1%/d降～0.66%/d。總蛋白的合成量是肌纖維蛋白和非肌纖維蛋白(肌漿蛋白)合成的平均水平，Vary等研究證實酒精喂養能夠特異的降低肌纖維蛋白的合成率［5］。在酒精喂養的大鼠可觀察到蛋白質合成率的降低，酒精中毒患者也存在類似的減少。

Reilly等的研究證實蛋白質合成減少一定程度上依賴于核糖體數量的減少。這可能是由肌肉中核糖核酸酶(RNase)增加所致(例如:總核糖核酸酶、核糖核酸酶A和核糖核酸酶T1L)。相反，Lang等的研究表明蛋白質合成受損是獨立于核糖體數量變化的。這些數據表明，至少部分情況下慢性酒精誘導的肌肉蛋白減少是由翻譯效率的降低所致。急性酒精中毒中乙醇也可造成肌肉蛋白質合成減少和翻譯效率降低，且酒精對骨骼肌肌纖維和肌漿蛋白的合成具有同等的影響。在攝入中毒劑量的酒精后的1 h內即可觀察到這一損傷，部分抑制效應甚至可持續到24 h以后。

盡管所有的肌肉都受到不同程度的影響，酒精所致的蛋白質合成減少在II型快收縮纖維占優勢的肌肉(跖肌和腓腸肌)中較I型慢收縮纖維占優勢的肌肉(比目魚肌)更為顯著。除慢性酒精濫用外，其他代謝消耗的情況如膿毒癥、糖尿病和糖皮質激素過剩等也出現II型肌纖維萎縮。此外，持續的酒精攝入可造成肌球蛋白亞型I，IIx和IIb特定的減少。對于后兩種肌球蛋白亞型，它們各自的mRNAs并沒有相應的減少，研究發現其伴隨著翻譯效率的降低。

2.2 酒精抑制翻譯起始 蛋白質合成是多步驟、高度控制的過程，它包括氨基酸轉運、信號轉導、轉錄和翻譯。翻譯的過程由3個高度控制的階段構成，即翻譯起始、延長和終止。這個過程的調節控制在肽鏈的起始和延長水平較為突出。翻譯過程包括:(1)核糖體大小亞基分離。起始因子eIF-2B、eIF-3與40S小亞基結合，在 eIF-6的參與下，促進80S核糖體解離成大小亞基。(2)Met-tRNAimet與40S小亞基結合。真核起始因子eIF-2促進這個反應的發生，eIF2B的活性在一定程度上起到調節作用。(3)mRNA在核糖體40S小亞基就位。mRNA在40S小亞基上的定位依賴于多種蛋白質因子組成的帽子結合蛋白復合物(eIF-4F復合物)［6］，eIF-4F是一種由eIF4A(展開mRNA非翻譯區5’端二級結構的一種RNA解旋酶)、eIF4E(一種直接連接m7GTP帽結構的蛋白)、eIF4G(對eIF4E、eIF4A、mRNA和核糖體起支架功能的一種蛋白)構成的異源三聚體蛋白復合物。(4)核糖體60S大亞基結合。結合了mRNA、Met-tRNAimet的小亞基與大亞基結合，形成翻譯起始復合物。其中第2、3個步驟是蛋白質合成全面調控的主要調節位點［7］。

核糖體亞單位處于游離狀態或與多核糖體結合狀態的分布被證實是慢性酒精喂養影響翻譯過程的相位。Lang及Vary等研究證實，慢性酒精喂養大鼠心肌的實驗分析顯示核糖體亞單位的分布沒有差別，這提示翻譯起始和延長存在相對平等的抑制作用［8］。相比之下，急性酒精中毒心肌中游離40S和60S核糖體亞單位的含量增加。綜上，急性酒精中毒優先影響肽鏈起始而長期酒精攝入影響起始和延長兩個過程。

酒精誘導的蛋白質合成減少一個可能的機制是特定eIF蛋白數量或活性的變化。Lang等的研究證實，用含酒精的食物喂養大鼠14 w，心肌中eIF2B蛋白的含量及活性沒有降低。此外，酒精喂養大鼠心臟總eIF2α和非活化磷酸化狀態的eIF2β的量沒有檢測到變化。因此，酒精導致的心肌蛋白合成抑制不是因為eIF2B介導的鳥嘌呤核苷酸交換缺陷或43S 起始前復合物生成的限制［9，10］。

eIF4G具有eIF4E、eIF4A和eIF3的結合位點，圍繞它生成起始復合物。eIF4E具有相對有限的數量，并在決定mRNA翻譯整體速率方面起重要作用。eIF4E受其可用性和磷酸化程度改變的調節。通過與反義RNA轉染減少eIF4E的含量可以導致蛋白質合成的抑制。然而，急性酒精中毒和長期酒精飲食喂養的大鼠心肌eIF4E的含量沒有減少［11］。因此，酒精并不是通過限制全部細胞eIF4E的含量來減少蛋白質合成。eIF4E的磷酸化增強了對mRNA m7GTP帽結構、eIF4G和eIF4A親和力，并增強培養細胞(用多種促細胞分裂素或致癌基因刺激生長)的蛋白質合成率。相反，血清耗竭引起磷酸化eIF4E的減少可以導致蛋白質合成抑制。心臟eIF4E的磷酸化不受酒精攝入的影響，提示這不是介導酒精中毒性心肌病的重要機制。

翻譯起始也可以通過eIF4E·eIF4G復合體的生成來調節。在活體狀態下，蛋白質合成率和eIF4E與eIF4G結合的數量之間存在著正性線性關系。而且不管急性還是慢性酒精喂養，大鼠心臟中活性eIF4E·eIF4G復合體的組成減少。蛋白質合成的減少與eIF4E·eIF4G復合體數量的減少之間的關系提示這個復合體起到調節翻譯起始的作用。

2.2.1 eIF2/2B系統的改變 Met-tRNAimet與40S亞單位結合形成43S起始前復合物的過程由eIF2介導。酒精并不改變eIF2的α亞單位的總含量及磷酸化程度。eIF2形成三元復合物的能力同時還受eIF2B的調節，eIF2B可催化鳥嘌呤核苷酸交換且是再活化eIF2·GTP復合物所必須的。Lang等的研究中發現了eIF2B雖然小但是有意義的活性降低。但這種損傷不能被解釋為eIF2B數量或磷酸化的減少，或者氧化還原狀態的改變。因此，酒精導致eIF2B活性降低的機制及其生理意義仍有待闡明。

2.2.2 真核起始因子-4F的形成 翻譯調節的第二個關鍵點是mRNA的5’末端與43S起始前復合物的連接，這個反應是由帽結合蛋白eIF4F介導。形成功能性eIF4F復合物的3個主要蛋白質中，肌肉組織中eIF4E含量最少，且在很多情況下可能限制mRNA與核糖體結合的速率。慢性酒精喂養和急性酒精中毒雖然均不降低總eIF4E蛋白質的含量，但均顯著改變eIF4E的可用性，這從無活性的eIF4E·4E-BP1復合物增加和活化eIF4E·eIF4G復合物數量減少中得到證實。eIF4E的重分配是由4E-BP1磷酸化降低所介導。eIF4E與eIF4G的相互作用可能也受這2種蛋白質任一蛋白翻譯后修飾的調節。eIF4E的磷酸化增強了起始因子與mRNA帽的結合能力，因此促進蛋白質合成。骨骼肌中eIF4E磷酸化沒有受到酒精的影響。而在急性酒精中毒，肌肉中組成型eIF4G磷酸化(一個已知的翻譯起始正性調節因子)適度的減少［12］。將來的研究需要解釋這一改變在酒精誘導的蛋白質合成減少中所起的作用。

值得注意的是，酒精喂養大鼠肌肉蛋白合成減少并不是一個持續的現象，而是一個可逆的過程。當大鼠脫離含酒精的食物3 d，蛋白合成回到對照值。這一觀察與臨床所見一致，這表明生化改變及肌肉力量在戒酒1～12 m后至少部分恢復。

2.3 雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和核糖體蛋白S6激酶(S6K1)的改變 在蛋白質合成的信號傳導途徑中，大量的合成代謝刺激素似乎聚集在脯氨酸限定性絲/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶雷帕霉素靶蛋白(mTOR)［13］。在這個標準路徑，mTOR代表分叉的一個點，為何mTOR的激活導致4EBP1的磷酸化沿一路徑，而S6K1的磷酸化沿一平行路徑。mTOR的活性部分受其磷酸化調節。酒精處理大鼠的肌肉中mTOR的組成型磷酸化減少［12，14］。此外，酒精也減少骨骼肌S6K1和 S6的磷酸化［15］。值得注意的是，上述提及的酒精誘導的4EBP1，S6K1，S6，eIF4G和mTOR磷酸化減少均不能用伴發的胰島素、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、胰島素受體底物1(IRS-1)和蛋白激酶B(PKB)磷酸化和活性的降低所解釋。因此，酒精所致的蛋白合成翻譯控制的受損可能受直接影響mTOR活性的因素的調節。

2.4 肽鏈延長的改變 真核延長因子(eEFs)在延長過程中發揮了重要作用。真核生物體內eEFs主要有兩種類型:eEF1與eEF2。eEF1負責將氨酰基-tRNA轉運到核糖體上，eEF2主要催化延長的肽鏈在核糖體上的轉位。eEF1有eEF1A和eEF1B兩個亞型，eEF1A是一個GTP結合蛋白，eEF1A首先與GTP結合被激活，并進一步與氨酰基-tRNA結合，形成三元復合物。在核糖體上，eEF1A-GTP-tRNA上攜帶的反密碼子與核糖體A位點上的mRNA的密碼子互補配對，并促進氨?；?tRNA結合到A位點，發揮促進肽鏈延伸的作用。eEF1B是一種核苷酸交換因子，催化eEF1A-GDP轉換為eEF1A-GTP的活性形式，恢復eEF1A轉運?；?tRNA的活性。核糖體P位點的多肽在肽酰轉移酶的作用下轉移至A位氨酰基-tRNA的氨基酸上，形成新的肽鍵;多肽-tRNA在A位點，脫?；蟮膖RNA在P位點。延長后的多肽-tRNA從A位點到P位點由eEF2催化。eEF2與eEF1A一樣，也是一個GTP結合蛋白;GTP水解后，復合物eEF2離開核糖體，一個延伸周期結束并開始新的周期。

在急性酒精中毒和適應了12 w的慢性酒精攝入的大鼠快收縮骨骼肌中eEF1A蛋白質的含量沒有改變［16］。然而，酒精喂養16 w的大鼠肌肉中eEF1A蛋白減少。核酸印跡分析顯示，在這一時間點eEF1A蛋白的穩態mRNA的含量沒有減少，這表明eEF1A mRNA的翻譯減少已經存在或eEF1A的分解加速。而在慢收縮比目魚肌中eEF1A蛋白的含量沒有改變。停止酒精攝入72 h后eEF1A蛋白的量即可恢復到對照組水平。

急性酒精中毒和長期飲酒對骨骼肌中eEF2蛋白的含量沒有影響。酒精喂養16 w后eEF2蛋白量沒有變化提示EFs可能通過不同及機制調節(例如選擇性的分解eEF1A)。此外，酒精喂養16 w的大鼠骨骼肌中eEF2的磷酸化也沒有變化。在急性酒精中毒后eEF2的磷酸化減少，但是這一改變能加速而不是限制蛋白合成。總的來說，肽鏈延長受損影響肌肉蛋白合成僅在相對長時間的酒精攝入時出現。因此，急性酒精中毒和相對短期的酒精攝入引起的翻譯效率的降低與肽鏈延長的改變是獨立的，也不太可能導致酒精性肌病。

3 肌肉蛋白合成的潛在調節因子

3.1 胰島素 蛋白合成速率受正性調節因子及負性調節因子共同調整。蛋白合成最重要的正性調節因素是激素類和營養素類。酒精引起的這些蛋白合成刺激素循環濃度或組織應答的降低至少可導致部分的肌肉萎縮。在這些調節蛋白合成平衡的激素中，促進合成作用的胰島素是最為充分認可的。血中胰島素減低的糖尿病患者肌肉蛋白質合成和翻譯效率降低，而在胰島素替代治療后升高。飲酒后胰島素的循環濃度不變或略有增加。飲酒后出現的輕度高胰島素血癥是胰島素抵抗形成的代償反應。急性酒精中毒減弱了體內骨骼肌中大約一半的胰島素誘導的S6K1和S6的磷酸化［15，17］。相反，胰島素促進活性eIF4F復合物的能力沒有改變(可以通過 eIF4E、eIF4G增加，eIF4E、4E-BP1降低，4EBP1磷酸化增加來證實)。與這些后續的結果一致，酒精并不影響胰島素受體、IRS-1或PKB的磷酸化。因此，雖然酒精不影響胰島素促進的帽依賴的翻譯過程，但它可能使5-TOP mRNAs的翻譯略有減少。

3.2 胰島素樣生長因子(IGF)-Ⅰ 胰島素樣生長因子Ⅰ促進蛋白質合成的翻譯調控，并通過治療分解代謝過剩的情況來增加LBM。血液中IGF-I含量主要通過肝臟合成和分泌以及IGF-I分解率改變的調節。IGF-I也通過許多肝外組織(包括肌肉組織)合成以及其他的自分泌和/或旁分泌的作用的調節。作為調節因子IGF-I對酒精誘導的肌肉蛋白合成降低的調節作用，取決于酒精暴露的持續時間，普遍認為長期引用酒精(＞6 w)可降低循環血中總IGF-I濃度。自由及非結合形式的IGF-I(多肽的生物活性形式)的血漿濃度也在飲酒后降低。降低IGF-I組織含量可調節肌肉蛋白平衡。大鼠快收縮肌肉中IGF-I組織含量優先降低。且IGF-I的降低與肌肉蛋白質合成減少和功能性eIF4F復合體生成的減少成正比。因此，慢性酒精喂養所致的肌肉萎縮可能是由IGF-I的生物利用度降低所致。

IGF-I在酒精性疾病中所起的作用也被另一項研究所證實。在這項研究中，給含酒精食物喂養的大鼠注射由IGF-I和IGFBP-3構成的復合物來恢復IGF-I的血漿濃度到基本對照值。這種二元的復合物在血液循環中的去除率低而且與非結合IGF-I相比生物利用度的持續時間長。注射這種復合物3 d可逆轉酒精誘導的蛋白合成和翻譯效率的降低。也可部分逆轉酒精誘導的eIF4E與eIF4G結合減少，但對于4EBP1磷酸化沒有改變。

與長期飲用酒精不同，急性酒精中毒IGF-I的血漿濃度沒有變化或僅有輕微的下降。然而，酒精嚴重的影響IGF-I的合成作用。即使是最大刺激劑量的IGF-I，酒精也可阻止預期升高的S6K1和S6磷酸化。這一效應在攝入酒精后1 h內即可出現，且持續到24 h。當血液酒精濃度到165 mg/dl時達到最大抑制效應，而酒精水平在15 mg/dl即可出現部分的抑制效應。這一抑制效應于攝入酒精的途徑(經口或腹膜)、營養狀況(喂養或禁食)以及性別無關。相反，酒精對于IGF-I增加4E-BP1磷酸化和功能性eIF4F復合體數量的能力僅產生相對很小的改變。資料表明，對于對照組與酒精組大鼠，IGF-I促進肌肉蛋白合成的增加量是相同的。因此，急性IGF-I刺激作用調節整體蛋白合成的主要機制是eIF4E生物利用度的改變而不是S6K1的激活。因此，急性酒精中毒導致的IGF-I抵抗可能是選擇性的抑制了IGF-I增強編碼特定蛋白的5’-TOP mRNAs翻譯的能力。

3.3 生長激素(GH)IGF-I的合成主要是由GH的血漿濃度和目標組織對于它的反應度控制的。對于全身新陳代謝GH的作用是多樣的，且是出生后體細胞生長和LBM增加所必需的。GH的循環濃度受下丘腦、垂體以及大量的神經激素和神經遞質的調節。盡管機制尚不明確，當前大多數數據表明，慢性酒精攝入可減少GH的自發分泌。

酒精也可能如同其他代謝狀態一樣產生了GH抵抗。有兩個研究組織對于是否存在酒精誘導的GH抵抗進行測試，不幸的是，實驗結果并沒有解決這一問題。其中一項研究中Srivastava［18］等利用了過度表達牛GH的轉基因鼠。與對照組轉基因鼠相比，用含酒精食物喂養的轉基因鼠血液中IGF-I的濃度和肝臟中IGF-I mRNA含量均降低。這一降低不伴有血漿GH濃度的改變，而與肝臟GH抵抗相一致。而當GH是外源提供時，酒精組及對照組血漿IGF-I及肝臟、肌肉IGF-I蛋白含量的增加是相當的。因此，酒精通過GH抵抗誘導的IGF-I調節目前尚不明確。

3.4 亮氨酸的合成代謝作用 營養信號(例如通過氨基酸傳送的營養信號)在調節蛋白合成和維持肌肉質量中起重要作用。經過短暫的禁食后用氨基酸重喂養，可以通過刺激肽鏈的起始作用而增加混合肌肉蛋白合成［19］。經口攝入亮氨酸后，酒精組和對照組增加肌肉蛋白合成的程度相同。然而，因為酒精導致基本蛋白合成減少，因此，在禁食情況下，攝入亮氨酸的酒精組大鼠肌肉蛋白的絕對合成率仍低于對照組。酒精部分抑制肌肉中亮氨酸誘導的eIF4E再分配，減少已增加的4E-BP1磷酸化。酒精還能消除亮氨酸對mTOR磷酸化的刺激作用。不管確切的機制是什么，對于酒精處理的大鼠，亮氨酸僅增加了4E-BP1的磷酸化和使eIF4E的分配回到對照值。酒精還減少了禁食大鼠應用全氨基酸、葡萄糖、脂肪等腸內(不是靜脈)再喂養后的肌肉蛋白合成促進作用［20］。

亮氨酸能夠部分恢復eIF4F功能，而急性酒精中毒完全阻止亮氨酸對S6K1(Thr421/Ser424和Thr389)和核糖體蛋白磷酸化的刺激作用。這些結果不能用腸道吸收亮氨酸的差異來解釋，因為對照組及酒精組血漿亮氨酸濃度是相當的。酒精還嚴重阻止腸道攝入全營養飲食對S6K1的刺激作用。總的來說，這些數據表明急性酒精中毒后肌肉存在“亮氨酸抵抗”，盡管這一病理學改變沒有被動物實驗所證實。

3.5 糖皮質激素過剩 急性酒精中毒激活下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸，增加糖皮質激素的分泌。給予外源類固醇可阻止氨基酸誘導的S6K1和4E-BP1高磷酸化及對肌肉蛋白合成的刺激作用［21］。用糖皮質激素受體拮抗劑RU486預處理動物后，并不能阻止或減弱酒精誘導的肌肉中S6K1、S6、4E-BP1及mTOR的去磷酸化。

3.6 胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)-1 改變6個高親和性IGFBPs中一個或多個的血漿或組織濃度可以調整IGF-I的生物利用度和生物活性。重組IGF-I和長鏈-Arg3IGF-I比原始IGF-I對大鼠具有更強的刺激體重增加和氮積貯的作用。這些IGF-I變種對IGFBPs的親和性降低，因此這一結果提示IGFBPs通常抑制IGF-I的蛋白質合成代謝作用。雖然酒精改變幾種IGFBPs的血漿濃度和組織含量，最一致的和戲劇性的變化是急性酒精中毒和慢性飲酒均可觀察到IGFBP-1的增加。盡管肌肉本身不合成IGFBP-1，在分解代謝時IGFBP-1，蛋白被匯集和限制在肌肉中［22］。在培養的人類骨骼肌胞，IGFBP-1劑量依賴的降低IGF-I促進蛋白合成的能力。體內注射IGFBP-1使其循環濃度與酒精處理后的濃度相當，也可降低肌肉蛋白合成［23］。因此，直到IGFBP-1特異性抑制劑合成或用IGFBP-1基因敲除鼠進行研究，飲酒與IGFBP-1增加之間的生理學相關性或許能夠得到解決。

3.7 肌肉生長抑制素 基因打靶研究顯示肌肉生長抑制素是LBM的負性調控因子。攜帶敲除肌肉生長抑制素基因的小鼠出現骨骼肌增大。而在過度表達肌肉生長抑制素的成鼠出現肌肉質量的損耗［24］。將肌肉生長抑制素加入到培養細胞可減少蛋白質合成，在熱損傷和糖皮質激素過剩的腓腸肌可觀察到肌肉生長抑制素的mRNA和蛋白質質量之間存在負相關。慢性酒精喂養導致肌肉生長抑制素mRNA含量的增加，而急性酒精中毒未能檢測到肌肉中肌肉生長抑制素的增加。因此，盡管單一研究的結果符合慢性飲酒導致肌萎縮的可能作用，這種變化的生理重要性還有待確定。

4 前景與展望

慢性酒精中毒性肌病經治療后病情可有一定程度緩解甚至治愈，近年來關于其分子水平的作用機制的研究越來越多［25］上述研究的最終目的在于在細胞和分子水平發現酗酒引起一系列問題的治療方法。尤其是限制蛋白丟失是否可以保護結構與功能(特別是對于心臟而言)。將來應更深入的研究受損的信號傳導分子機制。目前對于肌肉蛋白改變的研究仍很基礎，需要應用更新的技術進行研究。酒精是否能改變轉錄控制也尚需進一步探索。酒精影響蛋白降解及mTOR對這一過程的潛在調節方面的資料甚少。盡管近幾年對于酒精引起的心肌、骨骼肌細胞及分子水平的損傷有了很大認識，仍需進一步研究這些具有生理學意義的調節機制，以便更好的制定原理治療和干預措施。

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