非單胺神經遞質與抑郁癥

王 銘

（建平縣醫院神經內科，遼寧 建平 122400）

非單胺神經遞質與抑郁癥

王 銘

（建平縣醫院神經內科，遼寧 建平 122400）

非單胺神經遞質；抑郁癥

抑郁癥是一種情緒、睡眠、食欲、體能、動機、興趣、思考力均普遍紊亂的情感性精神疾患。是一種不典型的神經癥。抑郁癥診斷尚不能基于軀體檢查（如血清化學、器官成像、組織切片病理等），而很大程度上只能依靠癥狀進行診斷。抑郁癥可循環反復發作，如不治療多數患者一生中會有多次周期，且隨病程發展更頻繁和（或）更加重。重度患者出現自殺念頭，且10 %～15 %實施自殺。研究表明抑郁癥發生40 %～50 %的風險來自基因，這使抑郁癥成為高度遺傳性疾病。但是目前對于抑郁癥狀特異風險基因仍不明。此外，抑郁癥發生中的非基因因素也很重要，即環境和心理應激，情感傷害、病毒感染等，甚至在腦發育過程中某些隨機改變等也是抑郁癥的原因之一。抑郁癥發生還與許多疾病有關，如內分泌紊亂、膠原性血管病、帕金森病、腦外傷、特定癌癥、哮喘、糖尿病、腦卒中等。因此，抑郁癥常被描述為應激相關疾病。但應激本身并不足以導致抑郁癥，大部分人在出現嚴重應激體驗后并不出現抑郁癥。因此抑郁癥是易感基因和環境因素（應激等）相互作用的結果。近10年來，抗抑郁藥的細胞內信號通路調節機制（尤其是藥物共同作用機制）得到了極大的關注并取得了長足發展，為深入認識抑郁癥的發生及新型抗抑郁藥的研究展示了誘人前景，本文擬從非單胺神經遞質與抑郁癥方面加以探討，為臨床研究提供參考。

1 谷氨酸與抑郁癥

谷氨酸是腦內重要的興奮性神經遞質，在腦組織的含量很高。早在20世紀80年代中期，“興奮性神經元毒性假說”就已經被提出，即興奮性氨基酸（主要指谷氨酸）過度刺激和釋放，過度激活NMDA受體，最終引起神經元損傷、死亡。早老性癡呆、缺血性腦損傷、癲癇等神經退行性疾病與興奮性神經元毒性密切相關。事實上，抑郁癥或慢性應激狀態也存在腦內繼發性谷氨酸堆積，導致神經元興奮性死亡。谷氨酸的NMDA受體與AMPA受體在皮層、海馬、紋狀體、杏仁核都有高密度分布，而這些部位的損傷必然導致情感和認知障礙。

眾所周知，嗅球切除實驗是經典抑郁癥模型，可有效地評價抗抑郁劑。對此模型的機制研究發現，嗅球切除顯著降低海馬CA1、CA3、齒狀回神經元樹突的密度，這反映了谷氨酸能突觸傳導異常，因為海馬樹突密度受谷氨酸能傳導的調節且谷氨酸受體壓型位于樹突棘上。研究表明，抑郁、應激和抗抑郁劑改變谷氨酸能傳導功能與單胺能突觸傳導的激活有關。嗅球切除切斷了中腦和藍斑的傳入性單胺能神經，導致廣泛性突觸退化，這種改變是由于嗅球與邊緣系統有精細的聯系。嗅球切除誘導的抑郁癥樣病理改變與單胺能傳導低下密切相關，耗竭5-HT、NE能使發育及海馬樹突密度降低。可見，嗅球切除模型與應激或抑郁狀態腦內改變非常一致，這可能是嗅球切除模型可以有效評價抗抑郁劑的重要原因。因此在理論上抑郁癥單胺假說和現在的NMDA受體功能改變具有相對統一性，精細環節還有待于深入研究。

非競爭性NMDA受體拮抗劑MK801、金剛烷胺等在動物實驗中表現出顯著的抗抑郁作用。在隨機雙盲臨床實驗中，NMDA受體拮抗劑氯胺酮可顯著改善抑郁患者癥狀。有關實驗室研究也證實，NMDA受體阻斷劑胍丁胺也具有顯著的抗抑郁活性，它可對抗NMDA誘導的細胞和神經元損傷并減弱胞內Ca2+超載，單胺可能參與甚至介導了此過程。

阿米替林減弱NMDA或海人藻酸誘導的小腦顆粒細胞內Ca2+超載?？挂钟魟┛梢种菩∈竽X內3H-MK801與NMDA受體的結合，其中TCAs效應最強。氟西汀、舍曲林等均可增強非競爭性NMDA受體拮抗劑誘導的動物活動性增強和紋狀體DA的釋放。筆者認為，抑制NMDA受體的功能并產生神經元保護作用是抗抑郁劑共同的作用方式之一。

2 γ-氨基丁酸（GABA）與抑郁癥

GABA是腦內主要的抑制性神經遞質，主要分布在腦內且含量很高，在外周和其他組織中很少。腦內GABA主要集中在灰質中，在神經元細胞質內濃度很高，可直接從胞質釋放到突觸間隙發揮作用。在抑郁動物模型中，GABA能藥物具有抗抑郁作用。抑郁患者腦內、腦脊液、血漿以及躁狂患者血漿中GABA下降而抗抑郁藥使之顯著升高。GABAA是多種亞型的離子通道受體而GABAB是G蛋白偶聯的受體，可能存在某種受體亞型可以成為抑郁癥的治療靶。

3 促糖皮質激素釋放因子（CRF）與抑郁癥

抑郁癥患者中約有一半出現HPA（下丘腦-垂體-腎上腺）軸的異?？哼M，這與HPA軸負反饋調節障礙有關。CRF是中樞神經系統應激反應中一個主要的神經肽類物質，表達于下丘腦室旁核，調節垂體前部釋放ACTH，CRF同樣表達于許多應激與焦慮相關腦區，它是介導HPA軸亢進的關鍵環節。CRF還是恐懼條件及其他形式情感記憶的重要介導者，并且杏仁核及相關腦區有關。研究表明，中樞給予CRF可導致與應激反應、重癥抑郁非常一致的某些改變，包括覺醒和失眠、食欲和性行為下降、心率血壓上升等，表明HPA軸亢進導致抑郁癥可能不僅通過高皮質醇血癥，而且還通過增強下丘腦CRF神經傳導產生。給予抗抑郁藥后可使HPA軸恢復正常。

目前大量證據證明某些抑郁患者CRF過度分泌，ACTH對CRF反應遲鈍，且腦脊液中CRF水平顯著上升。抑郁患者尸檢發現下丘腦室旁核中CRF水平上升，但CRF受體下調。一些抑郁患者糖皮質激素（可的松）水平可高到足以損傷海馬神經元的水平，這可能與抑郁患者認知異常有關，抗抑郁藥可使患者CRF水平恢復正常。大量研究證實CRF拮抗劑可有效地治療抑郁和焦慮，CRF。

4 神經激肽與抑郁癥

神經激肽（包括P物質）最初被認為是參與了疼痛調節。今年臨床證實，NK1受體拮抗劑可用于治療抑郁癥。P物質是NK1受體內源激動劑，給予P物質可導致動物應激反應，且可被NK1受體拮抗劑所拮抗。NK1受體分布于情感與應激反應腦內，如杏仁核、海馬、前額皮層、中縫核及伏隔核。研究表明，NK1受體拮抗劑的抗抑郁療效與腦內單胺系統有關，P物質與腦5-HT、NE能系統也有共分布現象。臨床前研究表明NK1受體可能減弱5-HT神經功能，其拮抗劑則具有增強效應。但這是否為NK1受體拮抗劑的基本機制還有待研究。另外NK受體其他亞型拮抗劑的抗抑郁活性也值得進一步研究。NK1受體拮抗劑是目前新型抗抑郁、抗焦慮藥物的代表方向之一。但NK1受體拮抗劑仍然存在起效延遲的問題。與其他抗抑郁藥不同的是，慢性給予NK1受體拮抗劑導致背側縫核5-HT能神經元的點燃，而且NK1受體拮抗劑增強SSRIs的生化效應。因此NK1受體拮抗劑伍用經典抗抑郁藥可產生更強的抗抑郁效應。

5 神經肽Y（NPY）與抑郁癥

NPY是一種由36個氨基酸組成的小分子多肽，能穿過血腦屏障，廣泛分布于中樞和周圍神經傳統，是進化中高度保守的遞質，它參與神經內分泌、情緒、行為等多種生理功能的調節。研究發現，腦室內注射NPY可縮短大鼠強迫游泳不動時間，表現出抗抑郁樣作用。

6 細胞因子與抑郁癥

有些證據表明，免疫功能細胞相關的細胞因子參與了人抑郁癥的發生，抑郁患者的許多異常癥狀包括進食、睡眠、認知、內分泌功能都受到細胞因子影響。細胞因子表達于人腦，在發育過程中對正常腦胚胎的形成有重要作用。研究發現，正常健康志愿者的抑郁情緒與細胞因子活性生高有關，抑郁患者血漿中IL-6濃度顯著升高。近些年來在應激和抑郁癥研究中最受關注的細胞因子是白細胞介素，可產生應激樣效應。因此各種細胞因子受體也可能成為潛在臨床用藥靶標。

7 結 語

單胺遞質的功能失調難以解釋全部抑郁癥的病理性機制，例如有些抗抑郁劑并不作用于單胺能神經系統，另外，一些非藥物治療如電休克治療和快動眼睡眠剝奪同樣具有治療抑郁癥的效果，再有，現有單胺能抗抑郁劑對相當一部分難治性抑郁患者無效。因此，近些年來抑郁癥的非單胺機制也頗受重視，并且為新型抗抑郁劑的研發提供了新思路和新靶標。

R749.4

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：1671-8194（2014）03-0243-02