1例萬古霉素引起藥物熱的藥學監護

裴 斐，張新茹

（1.中國人民解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853； 2.吉林大學第二醫院藥品管理部，吉林 長春 130041）

2002年，衛生部、國家中醫藥管理局制訂的《醫療機構藥事管理暫行規定》提出要“逐步建立臨床藥師制”，目的是與國際社會接軌，要求藥師面向臨床，與醫生和護士一起組成專業團隊，共同為患者服務。提供全方位的藥學服務是臨床藥學的發展方向，臨床藥師只有不斷提高專業水平才能搞好臨床藥學工作，才能確保臨床用藥的安全、合理、有效。筆者結合具體病例，探討臨床藥師如何開展藥學監護工作。

1 病例介紹

患者，男，45歲，漢族，主因低熱、乏力、氣短 10余天入院。入院檢查示體溫 37.1℃ ，脈搏 78次 /分，呼吸 18次 /分，血壓90/60 mmHg；腹部超聲顯示腹腔積液；心臟超聲顯示心包積液（大量），心包穿刺液為膿性、暗紅色，心包穿刺液見多量白細胞；血常規顯示白細胞計數 12.78 ×109/L，中性粒細胞 0.801，C- 反應蛋白 8.3mg/dL，紅細胞沉降率 33mm/h。診斷為“多漿膜腔積液，化膿性心包積液”。

入院后6月2日給予抗菌作用較強的第4代頭孢菌素頭孢吡肟經驗性抗感染治療，治療4 d后療效欠佳，患者體溫較前有所升高。6月5日將頭孢吡肟換為萬古霉素，同時合用主要針對厭氧菌的奧硝唑注射液，患者病情較前明顯好轉，喘憋癥狀減輕，體溫較前下降。6月 11日血常規顯示白細胞計數4.11×109/L，中性粒細胞0.633。6月14日和15日患者又出現發熱伴寒戰，體溫高達 39.5℃ ，血常規顯示白細胞計數 3.40 × 109/L，中性粒細胞 0.650；白細胞計數 3.31 ×109/L，中性粒細胞 0.574。6 月 16日停用萬古霉素和奧硝唑，換為注射用夫西地酸鈉。6月17日以后，患者體溫降至正常，未訴不適。

2 藥學監護與分析

患者在使用萬古霉素和奧硝唑后療效良好，體溫下降，血常規恢復正常，但在6月14日和15日再次出現發熱。臨床藥師與醫師就此問題進行了認真討論，認為患者再次出現發熱的原因可能是:萬古霉素耐藥菌株；存在革蘭陽性和陰性菌的混合感染；萬古霉素不良反應；藥物熱。臨床藥師結合患者的用藥情況和臨床表現對以上可能原因進行了分析。

藥師考慮萬古霉素在心包分布良好，此患者肝腎功能良好，體重指數為20 kg/m2，給予常規劑量可達到有效血藥濃度，可基本排除組織分布和血藥濃度不足的問題。目前雖然有分離出萬古霉素耐藥菌株的報道[1]，但并不多見，而且患者萬古霉素使用了10 d，時間較短，尚不足以出現耐藥。因此認為，萬古霉素耐藥的可能性不大。

對于存在革蘭陽性菌和革蘭陰性菌混合感染的問題，藥師認為頭孢吡肟可覆蓋多數革蘭陰性菌，包括革蘭陰性耐藥菌，而且查閱文獻發現，引起化膿性心包積液的革蘭陰性菌主要為肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單飽桿菌[2-3]，頭孢吡肟對這些菌株均有較強的作用。但患者在6月2日至5日使用頭孢吡肟時療效欠佳，患者體溫較前有所升高，基本可排除革蘭陰性菌感染的可能。另外，若是因萬古霉素耐藥菌或革蘭陰性菌感染引起的高熱患者血白細胞及中性粒細胞則應升高，而6月15日至16日的血常規結果顯示，中性粒細胞正常，白細胞計數略降低，紅細胞沉降率為11 mm/h，這些數據不支持萬古霉素耐藥菌或革蘭陰性菌感染。至于白細胞降低可能與萬古霉素的不良反應有關。

臨床藥師通過問診發現，患者在發熱時伴有寒戰。查閱萬古霉素和奧硝唑的相關資料，萬古霉素藥品說明書不良反應項提示“少數患者可出現類過敏反應，表現為寒戰或發熱”。但藥師考慮此類不良反應可能會在用藥后很快出現，此患者在用藥后第10天才出現發熱。因此，類過敏反應的可能性小。

藥物熱是臨床常見的藥品不良反應之一，尤其以抗生素導致的最常見，大多表現為過敏反應[4]。典型的藥物熱出現于用藥后第7天至第10天，多數患者僅表現為發熱，而無其他癥狀，一般情況良好。診斷標準:應用抗菌藥物后，患者體溫一度下降，繼續用藥，體溫再次上升，找不到其他病因；原有感染性發熱者，在應用抗菌藥物后體溫反較用藥前更高，有的可追溯到有同樣用藥發熱史；發熱或體溫較前增高不能用原有的感染來解釋，且無繼發感染的證據，患者雖有高熱，但一般狀況良好；對于非感染性疾病患者，原有疾病癥狀正在改善或原無發熱而用藥后出現發熱。有上述任意一項者伴有或不伴皮疹、關節痛、嗜酸性粒細胞增高等其他變態反應癥狀，停用可疑藥物后體溫迅速下降或伴隨癥狀消退即可診斷[5]。

本例患者發熱發生在使用萬古霉素后的第10天，且患者在6月7日至11日間體溫、血常規均正常，提示原有感染已基本控制，又無繼發感染證據，故高度懷疑可能為萬古霉素引起的藥物熱。為進一步排查，建議醫師停用萬古霉素，但仍繼續選擇針對革蘭陽性菌的夫西地酸進行抗感染治療。使用夫西地酸后患者體溫降至正常，癥狀明顯好轉。進一步證實患者在6月14和15日所出現的高熱并非為萬古霉素耐藥或革蘭陽性菌和革蘭陰性菌混合感染所致。而且停用萬古霉素后，患者體溫在24 h內恢復正常，也進一步證實了高熱為藥物熱的可能性大。

3 結語

在此病例中，臨床藥師積極參與了患者的藥物調整，查閱文獻對用藥過程中出現的問題進行了認真分析，為臨床用藥提供了合理化的建議，并取得了較好的效果。這提示在平時工作中，應積極發揮主觀能動性，遇到問題全面思考、認真分析，多與患者交流，與臨床醫師密切合作，保障藥物在臨床使用過程中安全、合理、有效。

參考文獻:

[1]皮博睿，俞云松.萬古霉素不敏感革蘭陽性菌感染研究進展[J].中國處方藥，2006，9（54）:10-13.

[2]Brook I，Frazier EH.Microbiology of acute purulent pericarditis.A 12-year experience in amilitary hospital[J].Arch Intern Med，1996，156（16）:1 857-1 860.

[3]吳焱賢，李世江.心包留置導管引流對急性化膿性心包積液的治療體會[J].中國實用內科雜志，1997，17（2）:90.

[4]丁雄芳，胡毅堅.淺析抗生素致藥物熱[J].藥學實踐雜志，2009，27（1）:71-72.

[5]劉正印，吳梓濤，盛端媛.藥物熱40例臨床分析[J].中國實用內科雜志，2002，20（6）:364-365.