透明質酸在外科領域的臨床應用

楊 敏，饒友義，寧 紅

（四川省綿陽市中心醫院藥劑科，四川 綿陽 621000）

透明質酸獨特的理化性質和多重的生理功能，在醫學和生物材料方面得到了廣泛應用。20世紀60年代，Balazs[1]首次將透明質酸用于復雜的視網膜剝離手術，取得了顯著療效；70年代，透明質酸制劑開始應用于關節疾病；80年代，透明質酸在美容領域嶄露頭角。此后，透明質酸在眼科、骨科、皮膚科、美容整形以及手術等外科領域逐漸得到了廣泛的應用，有關透明質酸的研究也有了飛速的發展。

1 理化性質和生理作用

1934年，美國哥倫比亞大學眼科的Meyer教授和Palmer教授率先從牛眼玻璃體中分離出透明質酸（HA）。1937年，Kendell等人從細菌體內提取到了此活性物質[2]。1950年，卡爾·邁耶實驗室成功闡明了透明質酸的化學結構[3]。透明質酸是一種高分子聚合物，基本組成單位是D-葡萄糖醛酸和N-乙酰D-葡萄糖胺，由 β-1，3糖苷鍵和 β-1，4糖苷鍵交替連接而成。由于具有酸性基團羧基，透明質酸在氯化鈉溶液中易解離，產生H+而呈現酸性多聚陰離子狀態[4]，這就賦予了其酸性黏多糖的性質。

透明質酸廣泛存在于生物體的結締組織中，如臍帶、軟骨、眼玻璃體、血管壁、關節液、皮膚等組織[5]。透明質酸在生物體中具有多種生理活性，可潤滑關節，調節蛋白質活性，阻滯微生物入侵及毒性物質的擴散，促進傷口愈合，調節血管壁的通透性等[6]。

2 在外科的臨床應用

2.1 治療關節疾病

透明質酸在關節液中常以鈉鹽形式存在，透明質酸鈉為關節滑液的主要成分，也是軟骨基質的成分之一[7]。它能夠在關節腔內起潤滑作用，減少結締組織之間的摩擦；同時還能發揮彈性作用，緩沖外界沖力對關節軟骨的壓迫作用。關節腔內注入高分子量、高濃度、高黏彈性的透明質酸鈉，能增強關節滑液的黏稠性和潤滑功能，保護關節軟骨不受到進一步破壞，同時促進關節軟骨的愈合與再生，顯著緩解疼痛、改善關節活動能力[8]。

膝關節炎:Bannuru等[9]發表于2011年的1項系統評價，納入了54個高質量的臨床隨機對照試驗（RCT），共7 545例受試對象。試驗設計為透明質酸對比安慰劑治療膝關節炎，給藥方式為關節內注射，結局指標為疼痛反應降低值。Meta分析結果，治療4周后開始顯效，8周后達到最大效應，24周后透明質酸對疼痛的緩解效應持續存在。推斷透明質酸可作為一種有效的藥物用于膝關節炎的治療。

顳頜關節疾病:Manfredini等[10]2010年對透明質酸治療顳頜關節疾病進行了系統評價，共納入19個臨床試驗，其中12個為顳頜關節紊亂，7個為顳頜關節炎。結果顯示，透明質酸2次/周局部注射，相比安慰劑組疼痛顯著降低，同時關節功能活動恢復較好，但兩組的口腔可開閉大小無差異；透明質酸聯合穿刺術比單獨穿刺術效果好；透明質酸在關節偏下部注射比在關節偏上部的臨床療效好。

踝關節疾病:Loveday等[11]的Cochrane系統評價對透明質酸關節內注射治療踝關節炎進行了研究。此研究僅納入了1個臨床試驗，15例受試對象，隨訪時間為6個月。受試對象均接受了關節鏡微創術，3周后開始關節內注射透明質酸進行治療。結果顯示，透明質酸在緩解疼痛方面沒有顯著優勢，但可改善踝關節的活動情況。

肩關節疾病:Saito等[12]2010年對透明質酸肩部注射治療肩部慢性疼痛的療效和安全性進行了系統評價。共納入19個RCT，2 120例受試對象。結果顯示，透明質酸肩部注射后可較好緩解肩部慢性疼痛和改善肩關節功能，總不良反應數兩組無差別。此研究還對透明質酸對照糖皮質激素進行了亞組分析，結果顯示，透明質酸組的肩關節功能恢復情況優于糖皮質激素組。

2.2 用于傷口修復

透明質酸是人皮膚表皮及真皮細胞外基質的主要成分之一[13]，能改善皮膚細胞生長條件，為真皮細胞膠原蛋白和彈性纖維的合成提供優越的外部環境[14]；還可保護受損組織細胞不受病原菌的侵害，減輕炎性反應[15]，提高傷口愈合再生能力，加快皮膚組織新生。

外傷修復:Voigt等[16]2012年對透明質酸治療外傷進行了系統評價和Meta分析。此研究納入了10個RCT，其中4個為透明質酸治療燒傷，6個為用于潰瘍傷口。結果顯示，使用透明質酸后可加快燒傷創面的愈合，縮短愈合時間，并且較高濃度的透明質酸制劑更有利于燒傷的修復。

術后傷口修復:Metwally等[17]2007年發表了1項有關透明質酸溶液劑預防婦科手術術后粘連的系統評價，納入了4篇RCT，結果婦科手術術后透明質酸組的粘連發生率低于對照組；在已發生粘連的患者中，透明質酸可降低粘連繼續惡化的發生率，但兩組粘連的好轉率沒有差異。Mais等[18]2012年發表了1篇系統評價，納入了5個 RCT。Meta分析結果顯示，交聯透明質酸凝膠能降低婦科手術術后的粘連發生率；腹腔鏡下子宮肌瘤切除術，透明質酸可降低傷口內側與腹膜的粘連發生率；宮腔鏡下婦科手術，透明質酸可降低傷口與子宮的粘連發生率。

2.3 用于皮膚疾患

透明質酸是到目前為止發現的自然界中保濕活性最好的物質，具有強大的鎖水保濕作用，能夠吸附的水分約為本身質量的1 000倍。隨著年齡的增長或營養缺乏、日照傷害、環境刺激等因素的影響，人體合成透明質酸的能力逐漸下降，皮膚中透明質酸的含量隨之逐漸降低，最終導致角質層老化，出現皺紋和衰老現象甚至皮膚的炎癥反應。

日光性角化病:Gupta等[19]2012年發表的1篇系統評價，對日光性角化病的各種治療措施進行了Meta分析。納入了關于透明質酸治療日光性角化病的RCT3篇。試驗組干預措施為2.5%透明質酸的3%雙氯芬酸鈉溶液，對照組為安慰劑，共納入420例受試對象。結果顯示，試驗組的有效率高于對照組。

放射性皮炎:Kirova等[20]為研究透明質酸對胸部腫瘤放療放射性皮炎的作用，進行了Ⅲ期臨床研究，采用隨機對照盲法。共納入200例受試對象，試驗組干預措施為透明質酸乳膏，對照組為傳統的保濕乳膏劑。結果顯示，兩組的放射性皮炎發生率沒有差異，而放射部位皮膚的色澤試驗組優于對照組；同時，使用透明質酸乳膏后，放射性皮炎患者的疼痛反應有所降低。Pinnix等[21]開展的隨機對照臨床試驗納入了130例受試對象，對女性乳腺癌患者接受放療后，照射部位應用透明質酸凝膠對比凡士林凝膠進行了研究。結果顯示，透明質酸沒有降低2級以上放射性皮炎的發生率。

硬皮病:于春水等[22]對晚期局性限硬皮病的治療進行了研究，納入了22例硬皮病患者。隨機分組，試驗組11例，透明質酸點狀注射5周1次，共15周；對照組11例，透明質酸點狀注射1周 1次，共 15周。第 15周末，試驗組有效率為90.91%，對照組有效率為45.45%；試驗組出現不良反應1例，對照組3例，都表現為注射部位腫脹。結果顯示，透明質酸相比透明質酸酶治療硬皮病更為安全性較好，有效率較高。

皮膚美容:Narins等[23]選擇138例中老年女性患者，對透明質酸和膠原蛋白皮下注射祛除法令紋的作用進行了對比研究。注射頻率為2周1次，直至法令紋淡化至滿意效果為止，最大療程為6個月。結果顯示，6個月后法令紋淡化的有效率，透明質酸組為59.6%，膠原蛋白組為9.5%；達到滿意效果的受試對象中，透明質酸的所需的注射次數少于膠原蛋白；兩組患者注射后的反應及耐受性無差別。

2.4 用于眼科疾病

透明質酸鈉是房水和玻璃體的重要組成部分，可保護角膜內皮、虹膜及視網膜[24]。透明質酸鈉注入前房，可保持前房深度；注入玻璃體腔，有助于視網膜復位；在眼科手術中，可減少術中或術后粘連。透明質酸也可吸附并固定大量水分子，防止眼部干燥，用于干燥綜合征、內因性疾患或外因性刺激引發或伴隨的角膜損傷[25]。

干眼病:McDonald等[26]選擇39例干眼病患者，進行了隨機交叉對照試驗，對比了0.1%透明質酸鈉和聚乙烯醇的治療作用。共32例患者完成了整個雙向交叉試驗，兩組給藥方式均為局部外用滴入，每天3～4次，試驗措施和對照措施進行4周后，再交叉互換進行4周。試驗結果顯示，透明質酸組的燒灼感顯著低于聚乙烯醇組，透明質酸組的角膜功能恢復優于聚乙烯醇組（P ＝0.04 ＜0.05）。

角膜炎:劉鈞[27]2011年發表的1項隨機對照臨床試驗，對透明質酸治療單純孢疹病毒性角膜炎進行了研究。共納入26例受試對象，試驗組14例，治療措施為0.1%透明質酸滴眼液加用更昔洛韋乳膏；對照組12例，治療措施為泰利必妥滴眼液加用更昔洛韋。結果顯示，治療上皮型單純皰疹病毒角膜炎時，透明質酸滴眼液可縮短上皮愈合時間，并可使患者的視力得到改善。

低眼壓:Kucukerdonmez等[28]對透明質酸治療慢性低眼壓進行了臨床研究，共納入32例低眼壓患者，平均年齡56.8歲，治療措施為透明質酸鈉玻璃腔體內注射。治療后患者恢復良好，說明透明質酸治療低眼壓有效。

眼部燒傷:趙法軍等[29]在處理眼部燒傷患者時，除應用傳統治療方法如紅霉素或金霉素眼膏、氯霉素滴眼液以及必要時阿托品擴瞳外，還采用0.1%透明質酸鈉滴眼加用2%氧氟沙星滴眼，每4 h給藥1次。結果顯示，眼燒傷后及早應用透明質酸鈉，可減少嚴重并發癥，降低傷殘率。

2.5 其他

葉樹芬[30]的研究及賴漢標等[31]的研究顯示，在牙種植術后使用透明質酸凝膠，可有效降低疼痛反應，減輕紅腫。Wu等[32]及王建萍等[33]的研究顯示，透明質酸用于淚囊炎術后的患者，可促進淚囊功能的恢復并減少術后瘢痕。

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