中藥治療急性痛風性關節炎的作用機理研究概況*

徐 偉 孫維峰

（1.廣州軍區廣州總醫院，廣東 廣州 510010；2.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510405）

痛風性關節炎急性發作期以發作急驟，疼痛劇烈為主要特點。近年來隨著國人膳食結構的改變，痛風的患病率明顯上升，且呈年輕化趨勢，西藥治療雖有明顯療效，但胃腸道反應、腎功能損害等副作用大，中藥治療痛風性關節炎療效確切、副反應小，但作用機制尚不明確。隨著對中醫藥研究的進展，越來越多的研究從炎性細胞因子、疼痛介質及各種信號通路方面對中藥的作用機制進行了實驗研究，現將近年來的相關實驗研究概述如下。

1 抑制疼痛介質的產生

急性痛風性關節炎由尿酸鈉晶體在局部沉積導致急性炎性改變，疼痛是急性痛風性關節炎的最重要表現。致痛的介質主要包括花生四烯酸（AA）、前列腺素（PG）、 前列環素（PGI2）及白三烯（LT）等。 研究認為尿酸鈉晶體被白細胞及巨噬細胞吞噬，釋放AA，AA則通過環氧化酶（COX）和脂氧化酶（LOX）兩條途徑生成PG及LT。賀衛和等用痛風顆粒治療尿酸鈉誘導的急性痛風性關節炎模型大鼠，大鼠關節腫脹明顯好轉，關節周圍組織和血漿PGE2含量下降，表明其作用機制可能是抑制了PGE2的分泌［1］。葉紅芳等實驗表明四妙合萆薢滲濕湯能減輕尿酸鈉結晶所致急性痛風性關節炎關節腫脹度，降低關節局部PGE2水平［2］。鄧家剛等、黃敬群等對中藥提取物進行了研究，發現中藥提取物在治療痛風關節炎中具有抑制大鼠PGE2的作用，并且大鼠關節腫脹得以改善，說明中藥對PGE2的抑制作用是其治療痛風性關節炎的機制之一［3-4］。

磷脂酶（PLA2）水解糖磷脂產生 AA，6-κ-PGF1α是PGE2、前列環素（PGI2）的重要代謝產物，所以 PLA2和6-κ-PGF1α也被認為是局部炎癥的重要介質。王文娟等通過家兔膝關節急性痛風性關節炎模型研究，發現當歸拈痛丸組與模型組比較能使6-κ-PGF1α顯著降低，說明對PGI2的抑制作用是其治療痛風性關節炎的機理［5］。張荒生等應用痛風顆粒對痛風性關節炎大鼠進行研究，結果表明大鼠踝關節腫脹明顯改善，血清LP-PLA2值顯著降低，提示中藥的抗炎作用可能與抑制磷脂酶有關［6］。COX是合成致痛介質前列腺素的重要限速酶，在急性炎癥中起著極為重要的作用，該酶存在COX-1和COX-2兩種異構體，其中COX-2是前列腺素合成的主要同工酶。樸成玉等研究了中藥丹溪痛風膠囊對大鼠滑膜組織COX-2蛋白表達的影響，顯示該藥能夠明顯抑制大鼠滑膜組織COX-2的表達，進而降低炎性反應［7］。周敏等也觀察了痹清膠囊對急性痛風性關節炎大鼠COX-2表達的影響，認為痹清膠囊的作用機制與抑制大鼠踝關節COX-2的表達有關［8］。

2 抑制神經遞質

單胺類神經遞質既是一種神經遞質，又有直接致痛的作用。主要單胺類神經遞質包括五羥色胺 （5-HT）、多巴胺（DA）。在外周血中，這些神經遞質均是致痛因子，通過刺激感覺神經末梢而產生疼痛，也可以通過第二信使作用于局部細胞。李會芳等研究顯示藏藥桑當具有提高中樞5-HT、DA含量和降低外周5-HT、DA含量的作用，認為該藏藥抗痛風作用機理與其調節體內單胺類神經遞質水平有關［9］。金紅蘭等通過研究復方白虎加桂枝湯干預痛風關節炎大鼠模型，發現模型大鼠關節及周圍組織炎癥病理學改善，炎癥組織中K+含量下降，提示中藥可能有抑制5-HT合成和釋放的作用［10］。

3 抑制促炎因子和趨化因子

尿酸鈉晶體沉積在關節及周圍組織，作用于關節內的中性粒細胞、單核/巨噬細胞、滑膜細胞等，釋放多種促炎細胞因子和趨化因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，誘導大量的中性粒細胞募集到關節腔，產生嚴重的炎癥反應。IL-1、IL-6、TNF-α和IL-8被認為是引起器官炎癥的重要促炎因子和趨化因子，同時也是機體免疫紊亂時炎性介質級聯反應中的核心因子，這些促炎因子和趨化因子是痛風發病的重要環節，也是目前研究最多的環節。于泓、沈維增等發現中藥能改善急性痛風性關節炎大鼠的關節炎癥，降低血清或組織局部的TNF-α、IL-1β水平，與模型組比較有顯著性差異，推測降低血清或組織局部TNF-α、IL-1β水平是中藥治療痛風性關節炎的機理之一［11-12］。劉軍仕等用兔急性痛風性關節炎實驗表明白艾痛風靈在降低IL-1β、IL-8水平方面較秋水仙堿顯著［13］。李欣等研究顯示上中下通用痛風湯能有效改善急性痛風性關節炎癥狀，其作用機制可能與降低大鼠血清中IL-1、IL-6、TNF-α的含量有關［14］。李寶龍等研究發現丹溪痛風加減方能有效減少兔關節液炎細胞浸潤，減輕關節及軟組織水腫和變性，與病理改變一致的是兔關節液TNF-α、PGE2、IL-1β、IL-8 顯著降低，認為其作用機制可能與降低 TNF-α、PGE2、IL-1β、IL-8 水平有關［15］。

4 抑制細胞黏附分子

炎癥反應中，細胞與細胞之間的接觸，炎癥細胞的黏附、浸潤、跨膜移動等過程需要細胞黏附分子（ICAM）-1、血管細胞黏附分子（VCAM）-1 的參與，因此作用于細胞黏附分子是中藥作用的又一重要途徑。王仁嬡等的大鼠實驗認為藏藥桑當能降低大鼠滑膜組織中ICAM-1的表達，可能是其治療痛風性關節炎的作用機制之一［16］。張榮華等發現動物模型組關節軟組織VCAM-1水平明顯升高，而痛風靈方組VCAM-l的表達顯著降低，表明痛風靈方可通過抑制VCAM-1的表達抑制急性痛風性關節炎炎癥的發生［17］。周敏等在對痹清膠囊的研究中，也發現中藥明顯下調大鼠痛風性關節炎滑膜組織中VCAM-1表達，表明對VCAM-1的影響可能是中藥痹清膠囊的作用機制［18］。王斌等研究認為虎杖提取物可顯著減少大鼠滑膜組織中ICAM-1蛋白的表達，提示虎杖提取物抗炎機理可能與抑 ICAM-1 的表達有關［19］。

5 抑制Toll樣受體及其信號通路

Toll樣受體（TLRs）是模式識別受體的一種，細胞表面的TLRs可識別尿酸鈉晶體，通過信號傳遞激活細胞產生一系列的炎性因子，介導后續的炎癥反應，尤其在IL-1β產生和活化過程中發揮作用，MyD88是TLRs信號通路的重要銜接蛋白，在TLRs激活后的信號傳導中發揮重要作用［20］。姚紅等通過研究IL-1β、IL-1R、MyD88的表達水平，認為祛濕除痹中藥可通過阻斷IL-1R-MyD88信號通路來減輕急性痛風性關節炎模型大鼠炎癥反應［21］。李揚等認為威柏膏外敷有效，其作用機制與降低了滑膜組織中TLR-4的表達有關［22］。

6 抑制核轉錄因子

核轉錄因子（NF-κB p65）又稱前炎癥遞質轉錄因子，是細胞胞質內一種重要的核轉錄蛋白，其活化后能啟動和調節多種與炎癥反應有關的炎癥因子、黏附分子等的表達，抑制NF-κB p65的活化是控制炎癥性疾病發生的機制之一［23］。Ma Y等研究發現雞矢藤提取物治療組與模型組比較能顯著抑制NF-κB的生物活性，從而抑制大鼠的炎癥反應［24］。單瑋等觀察了三妙丸類方各藥物對大鼠滑膜組織的NF-κB p65的影響，提示三妙丸類方通過下調NF-κB p65蛋白表達，減輕急性痛風性關節炎大鼠關節的炎癥反應［25］。

7 提高抑炎因子

除了從致痛、致炎因子研究中藥的作用機理，還有不少研究從抑炎因子方面對中藥作用機理進行了研究。其中熱休克蛋白70（HSP70）是研究較多的一種抑炎因子。研究表明，HSP70可抑制NF-κB的激活，抑制IL-1、TNF-α 等炎癥因子的表達［26］，在應激情況下對機體起保護作用。接紅宇等的研究發現中藥復方痛風寧治療后急性痛風性關節炎大鼠滑膜組織熱休克蛋白HSP70呈高表達，而急性痛風性關節炎的炎癥反應減輕，說明提高HSP70的表達可能有效控制痛風的炎性癥狀［27］。 轉化生長因子 β（TGF-β）是一種重要的抑炎細胞因子，在急性炎癥過程中可以阻斷內皮細胞激活、抑制白細胞的黏附和聚集，并減少促炎因子生成［28］。張永鋒等從TGF-β著手研究中藥悉通顆粒的作用機制，發現中藥治療組顯著增加大鼠關節軟組織TGF-β1及TGF-βR1的表達，提示悉通顆粒治療痛風性關節炎的機制可能與提高 TGF-β1及 TGF-βR1的表達有關［29］。

8 結 語

中藥治療急性痛風性關節炎有確切療效，其機理研究也已從致炎因子、抑炎因子、信號通路等多個方面進行了探討和闡釋，但中藥成分復雜，其作用的層次、具體靶點尚不清楚，雖然研究深入到分子、蛋白水平，但無論是臨床還是動物模型研究大都停留在藥物作用后的簡單觀察，尚不能完全準確地評價抗痛風中藥的作用和作用機制。無論是中藥復方和中藥提取物研究都還無法對中藥的作用靶點有較為準確的定位，使臨床推廣缺乏強有力的機理研究支撐，因此中藥治療痛風的機制研究還急待于深入和完善，以利于推廣和發掘針對痛風有良好療效的中藥。

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