腦血管病并發多器官功能障礙綜合征機制的研究進展

李占茜

（天津中醫藥大學，天津 300073）

多器官功能障礙綜合征（MODS）是指機體在遭受到嚴重創傷、休克、感染及外科手術等急性損害24 h后，同時或序貫出現兩個及兩個以上的系統或器官功能障礙或衰竭的綜合征。急性腦血管病（ACVD）的發病率及死亡率逐年升高，已證實急性腦血管患者僅一小部分直接死于腦損害如腦疝、中樞性呼吸衰竭，而大部分死于病后合并多器官功能障礙綜合征［1］。本文總結了近年來關于此病的研究結論，綜述如下。

1 腦組織的直接損傷

ACVD時，病灶直接破壞大腦與腦干相關的神經纖維或病灶在腦干直接損害腦干植物神經核團，引起其所支配的內臟器官的迷走神經功能紊亂，更直接的引起相應器官的功能衰竭［2］。此外，由于臨床腦血管病癥中不論是腦出血還是大面積腦梗死都不可避免的造成不同程度的腦水腫以及顱內壓增高，尤其是近大腦中線結構的病灶，多造成中線結構移位，進而出現植物神經功能紊亂，并導致組胺釋放增多，而神經遞質紊亂又通過下丘腦-垂體-甲狀腺、腎上腺軸功能改變，使免疫功能降低的，也會導致機體一系列過強的應激反應，如中樞性高熱、中樞性腦水腫、急性呼吸窘迫綜合征、腦心綜合征、電解質紊亂、血糖升高等，這些極容易誘發并加重 MODS［3］。

2 低氧血癥

ACVD發病伊始，患者多伴有休克，而休克的患者最明顯的生理改變即是機體有效血環血量不足，心臟功能下降，出現排血量降低，造成整體的組織灌注不足，以及微循環障礙。然而在機體中，心、腦、肺、腎是對循環血量和血氧含量要求最嚴格的，因此在機體血環血量變化時此等器官是最先受累的，繼而產生一系列的病理變化和細胞代謝改變。微循環障礙的最主要表現為微循環處于瘀血狀態，血流瘀滯，導致組織缺氧，從而出現代謝性酸中毒，進一步誘發血管內凝血及微血栓形成，更加重了組織器官缺氧及代謝性酸中毒，最終造成惡性循環［4］。

3 缺血再灌注及氧自由基的彌散

ACVD復蘇后，由于缺血再灌注損傷，無論是在腦組織還是機體其他器官，產生大量氧自由基，引起廣泛性細胞變性、壞死。內皮細胞是人體分布極其廣泛的一類細胞，因此類細胞具有很多種生理功能，故可說是人體免疫的一道屏障。腦血管患者中缺血再灌注過程中，機體中的氧自由基最早來源便是上述內皮細胞，繼而氧自由基激活補體系統，活化免疫細胞，從而使氧自由基釋放增多，最終使內皮細胞受到攻擊而加重損傷，再參與了再灌注損傷的過程，這樣周而復始，并在惡性循環中產生并加重細胞損傷和炎癥反應，最終導致MODS。資料顯示器官功能失常多發生于ACVD后7 d，此期正是腦血管病所致腦組織水腫、中線或其他結構移位高峰。腦卒中后首先發生的是中樞神經系統功能障礙，接著受神經系統支配的全身各系統的功能則會發生不同程度的改變。張毅飛在研究中顯示，腦出血可使血漿內皮素-1（ET-1）增高，當此物質大量釋放入血，則會進一步加重血管內皮的損傷，使血漿ET-1的合成和釋放增加，如此形成惡性循環，從而導致血漿ET-1過度增高，并繼而引起全身血液循環障礙，致機體各個組織細胞缺血，產生上述再灌注損傷和氧自由基的產生，并使血液中的中性粒細胞和血管內皮細胞的黏附分子升高，最終形成MODS［5］。陳亮等在臨床試驗中所得結果提示老年MODS患者體內氧化損傷明顯增加，且氧化損傷程度與器官衰竭數目密切相關，表明氧自由基能嚴重損害心、腎、肺、消化道、腦等臟器，致使多個臟器功能衰竭［6］。

4 炎癥反應

除上述原因外，全身炎癥反應和抗炎反應失衡造成的炎癥反應失控，也可誘MODS［7］。實驗室研究證明大鼠腦出血可導致動物CMODS的發生，其中，急性腦血管病-下丘腦-延髓內臟帶（MVZ）-迷走神經-腸道-迷走神經-MVZ-全身炎癥反應綜合征 （SIRS）-CMODS的循環通路可能為腦血管病性多器官功能障礙綜合征發生的可能的通路之一［8］。急性腦血管病發生后，機體免疫系統作用于各種免疫細胞，釋放自由基和多種細胞因子，活化多種炎細胞，促使炎癥介質進一步釋放。而腫瘤壞死因子即TNF-α被認為是炎癥反應的啟動物質，在炎癥反應中出現最早，是炎癥反應的前驅物質，其具有廣泛的生物學效應，其釋放失控將產生更多的細胞因子和炎癥介質，如白介素-6等參與機體炎癥反應并造成不同程度的組織損害。郭春杰等研究表明，急性腦血管病后多器官功能衰竭組患者血清中TNF-α、IL-6較單純腦血管病組及健康對照組明顯升高，結果提示TNF-α、IL-6參與了腦血管疾病的病理生理過程，而且又導致了多器官功能衰竭的病理生理過程［9］。由此可以總結出TNF-α及IL-6可作為腦血管病誘發MODS的預警因子。另外，臨床研究表明重型顱腦損傷患者，由于機體受到創傷等致病因素的強烈刺激，可能產生全身性自我破壞性的炎癥反應，從而導致多器功能失常［10］。

5 腸道細菌移位

眾所周知，機體攝取的食物是在胃腸道消化吸收的，而胃腸道表面存活著大量細菌，他們于機體或者有益，或者有害，因此腸道在維持機體正常中起著極其重要的作用，活躍地參與各種應激反應，因此有人提出胃腸道是MODS發生的始動器官［11］。ACVD發生后，機體處于休克狀態時，胃腸黏膜的免疫屏障作用嚴重降低，寄居的內源性細菌以及機體產生的內毒素可經此處進人身體其他部位，并激活補體系統，使單核巨噬細胞和內皮細胞活動活躍，釋放各種內源性介質，導致腸源性感染的惡性發展，再灌注時，其屏障作用進一步降低，內皮細胞受損，更促進細菌內毒素進入血液，循環周身，誘發并加重 MODS 的發生［12-13］。 同時動物學實驗［14］研究發現在MODS大鼠模型中，MODS時腸道細菌發生了明顯的變化：最先出現變化的是腸道細菌數量的改變，腸道內需氧細菌如G-腸球菌和G-腸桿菌數量顯著增多，相反的腸道內專性厭氧細菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌和類桿菌數量明顯下降，其中數量下降最明顯的是雙歧桿菌。其次發生變化的是腸道細菌的比例，雙歧桿菌與大腸埃希菌比值、厭氧菌與需氧菌總數比值發生明顯變化，出現比例倒置，而作為腸道內生態平衡和腸道生物學屏障重要指標，這就為MODS時腸道生物學屏障功能受損提供了直接證據。

6 激素及其他生物活性調節物水平失衡

機體的正常活動有賴于一部分小分子物質如各種激素和氨基酸，因此，當機體發生病變時，此類物質的含量與分布也會發生一定變化。王興邦［8］總結出嚴重ACVD后機體處于應激狀態，交感神經興奮，植物神經調節功能紊亂，機體出現應激激素如去甲腎上腺素、腎上腺素、兒茶酚胺、腎上腺皮質激素的異常分泌，導致重要臟器的毛細血管遭到破壞，導致缺血缺氧和內環境紊亂，加速各個器官衰竭的發生。此外李曉先也認為，當機體機體處于某些應激狀態時會使一些激素或者小分子物質的含量發生變化，如支鏈氨基酸/芳香族氨基酸的比值降低，胰島素/胰高血糖素比值降低，同時增多的芳香族氨基酸和含硫氨基酸可在外周和中樞形成價介值，出現血流動力學改變，導致各個器官功能不全［15］。另有資料顯示，腦組織發生急性病變后，腦細胞內外的眾多生物活性調節物如CO、血小板激活因子、興奮性氨基酸（谷氨酸）等各種神經肽等含量發生異常變化，病理性過度激活，產生神經毒性，最后導致各臟器功能出現障礙，甚至發生功能衰竭［16-18］。

7 內毒素血癥

如今內毒素被認為是MODS發生的一大原因，其可以活化體液徑路和活化細胞徑路，繼而誘發全身炎癥反應，最終導致本病的發生。上述幾個因素既可以獨立發作用，又可聯合起來重疊發揮致病作用。而CD14作為內毒素的受體，可以直接反映內毒素在本病中的量的變化，因而其基因CD14mRNA則具有同樣的意義。國內外學者的研究提出，LBP/CD14系統可以介導腸源性內毒素刺激機體產生，并釋放細胞因子等炎癥性介質，此類介質在創傷后MODS中發揮了重要作用，這在實驗室動物研究和臨床患者治療中均得到了驗證［19-20］。田晶等在臨床病歷研究中發現各組腦血管病患者發病72 h內血清CD14mRNA較對照組有顯著增高，并且升高的程度與病情的嚴重程度重而呈正相關性，腦血管病引發MODS組患者明顯高于單純腦血管病組［21］。由此可見，CD14mRNA的含量會因著病情的發展變化而呈動態演變過程，表明CD14mRNA可能參與了腦血管病并發MODS的病理生理過程。

8 感 染

在ACVD并發MODS的患者中，感染的作用也不可小看。張軍提出感染是引起ACVD并發MODS的主要原因，在MODS中70%是由膿毒血癥引起，雖然有些患者并沒有表現出典型的膿毒血癥，病體內也無明顯感染灶發現，但可能有腸源性內毒素血癥存在，腸黏膜屏障功能減弱時，腸道內的細菌及內毒素會穿過腸壁，經由門靜脈進入循環系統而使機體呈膿毒血癥表現。全身感染固然嚴重，但局部感染也不可忽略。ACVD可引起意識障礙，患者昏迷時會出現咳嗽減少導致呼吸道的分泌物不能及時外排，倒行吸入肺組織內而引起感染［22］。肖玉鳳研究顯示在急性腦血管病發生多器官衰竭的主要因素之中，肺部感染占有很重要的位置，患病患者自身基礎狀態差，免疫力又較常人低下，病情惡化后，有些患者明顯出現意識模糊、昏迷、呼吸不暢、高熱、肺部散在啰音等癥狀，最終引發呼衰而死亡。除肺部感染外，仍有一些感染會加重病情，如尿路感染、褥瘡、墜積性肺炎等，此類感染均有極大的可能引起相應器官的衰竭［23］。

9 醫源性處理不當

大部分人都認為MODS都是繼發于ACVD，但是在同意的基礎上認為也不能忽略醫源性原因造成的MODS。魏鋒等提出因臨床治療方式不夠嚴謹，或者用藥物不當造成患者體內電解質紊亂也可以引起MODS，急腦血管病患者在病情進展期間多發嘔吐、腹瀉等可引起鉀、鈉失衡，而為了防止腦水腫時應用的大量脫水劑，如果補鉀、補鈉又不及時可加重電解質失衡［24］。而多數患者合并高血壓以及常規應用抗生素和甘露醇常誘發腎功能衰竭，上述原因引起一個或幾個器官衰竭，會引起連鎖反應，導致MOF的發生［25］。李曉賢臨床觀察的60例患者中有20例出現低血Na+和低血K+，進一步佐證了此原因［26］。

10 結 語

人體是一個整體，各個器官與神經更是相互作用密不可分，因此上述ACVD引起MODS的發生機制可能并不是單獨發生的，他們或者是環環相扣的連鎖反應，或者是同時發生。當大腦中樞受到損傷并出現充血水腫等現象時，其支配的相應器官的功能肯定會受到一定程度的損傷，同時各個臟器相互影響，如心排血量不足致使各個臟器充血量不足，患者昏迷并呼吸障礙時可以造成低氧血癥加重病情，胃腸道得不到足夠的能量與氧含量，黏膜屏障免疫防病作用降低，血液中出現大量地內毒素和細菌并引發全身反應，激素等小分子平衡物質失衡，最終引發MODS。

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