基因芯片技術在抗腫瘤藥物研究和腫瘤診斷中的應用

曹明楠，崔 俊，李衛東

(1.北京大學藥學院化學生物學系，北京 100191；2.中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒外科，沈陽 110004；3.北京大學基礎醫學院藥理學系，北京 100191)

基因芯片技術在抗腫瘤藥物研究和腫瘤診斷中的應用

曹明楠1，崔 俊2，李衛東3

(1.北京大學藥學院化學生物學系，北京 100191；2.中國醫科大學附屬盛京醫院新生兒外科，沈陽 110004；3.北京大學基礎醫學院藥理學系，北京 100191)

腫瘤的發生發展是遺傳因素和環境因素共同作用于機體,通過多步驟誘變過程導致多個癌基因激活和抑癌基因失活,細胞發生包括凋亡調節和DNA修復損傷等一系列生理功能改變的結果。基因芯片技術是20世紀90年代中期發展起來的一種新興分子生物學技術,在基因分析方面具有高通量、多因素、微型化和快速靈敏等特點,因此將基因芯片技術運用到涉及眾多基因改變的腫瘤研究中,可以更全面地了解腫瘤發生發展機制,為腫瘤的診治打下堅實的基礎。本文就近些年來基因芯片技術在抗腫瘤藥物的作用機制篩查、藥物篩選和毒理學研究、藥物基因組學、腫瘤診斷以及尋找腫瘤相關基因等抗腫瘤領域的進展進行綜述。

寡核苷酸序列分析；抗腫瘤藥；治療應用

隨著研究的不斷深入，人們對腫瘤發病機制的認識有了長足的進步。現在已經可以確定腫瘤是通過多步驟誘變過程獲得類似的一系列生理功能而形成的，這些生理功能包括自給自足的生長信號、凋亡信號耐受以及無限增殖的能力等[1]。在發病機制理論的導向下，腫瘤的化學預防即用天然的或合成的化學物質阻止、逆轉和減緩癌癥發展的抗腫瘤領域飛速發展[2]，并且已經取得了相當的成效。例如，近年來，美國除個別一些癌癥如肺癌、結腸癌的發病率呈逐年增高的趨勢外，總體癌癥的發病率和死亡率都在持續降低[3]，但仍是首位死因。相較之下我國的情況就頗為嚴峻，根據2013年中國腫瘤登記年報，全國每年新發癌癥病例約為312萬，癌癥死亡病例約為270萬，按目前人均期望壽命計算，我國居民一生當中罹患癌癥的概率為22%，即每5個人中就會有1人會患癌癥[4]，癌癥負擔仍逐年上升。因此，尋找有效的抗腫瘤藥物與治療方法，仍舊是全球醫學界努力的目標，而大規模快速篩選、組合化學、基因工程等先進技術的發明和應用則加速了抗腫瘤藥物的開發進程[5]，抗腫瘤藥物正從傳統的細胞毒性藥物，向多環節作用機制的新型藥物發展[6]。

現代腫瘤治療是以腫瘤中發現的異常基因作為基礎而進行的[7]。當前腫瘤治療面臨的最主要挑戰是發現特定階段癌癥異常表達的基因(群)，并且明確這些差異基因的功能和干預這些基因表達的結果，最終將這些信息轉化成新的診斷和治療策略。解決這個問題有兩種基本方法:一是基于基因的個案分析尋找與疾病的特定關聯；二是基于基因組廣泛篩查的高通量結果分析基因表達情況，既可以定性分析突變信息也可以定量分析基因表達情況[8]。第一種方法主要用于確定差異基因和給定疾病的因果關系并最終驗證差異基因作為抗癌靶標的潛力，而第二種方法因其是采用統計學方法分析差異基因和給定疾病之間微弱的關聯從而普遍適用于差異基因的廣泛篩查。基因表達連續分析(serial analysis of gene expression，SAGE)和基因芯片是高通量基因表達分析的核心技術。1995年，美國斯坦福大學Schena等首次發表了關于應用二維玻璃載體DNA微陣列探針的論文，開創了基因芯片應用的先河[9]。通過基因芯片技術可以同時進行許多基因的檢測，克服了傳統分子生物學方法只能對某一個或某幾個基因進行研究的局限性，可以從疾病和藥物兩個角度對生物體多個參量同時進行研究，以發掘藥物潛在靶點并獲取大量相關信息[10]，因此，基因芯片技術的出現使綜合、系統地分析某些基因功能以及分析不同基因之間的相互作用成為可能。另外，采用基因芯片對基因表達進行分析，可隨時獲取腫瘤細胞生長各期與腫瘤生長相關基因的表達模式，以便對腫瘤的發生、發展有一個系統、深入的闡析[11]。由此可見，在抗腫瘤研究領域，任何一元化或相對一元化的分析方法均不及基因芯片的分析手段更具有優勢。

1 基因芯片技術概述

基因芯片的最基本原理是Southern提出的核酸雜交理論，即被標記的核酸分子能與固定的、與之互補配對的核酸分子雜交[12]。基于此理論將探針分子按一定的二維結構固定于固相載體上，與標記樣品分子進行雜交反應，反應結果用同位素法、化學熒光法、化學發光法顯示，然后用精密的掃描儀或激光共軛聚焦攝像技術記錄，由計算機進行分析、綜合[13]即可獲取樣品分子的數量和序列信息[14－15]。通過基因芯片技術能在一塊或若干塊載體上完成樣品的分離、制備、生化反應的進行如核酸產物的分離、雜交以及PCR等生物過程，在基因分析方面具有高通量、多因素、微型化和快速靈敏的特性[13]。

基因芯片技術主要包括4個基本環節:芯片制備、樣品制備和標記、雜交反應以及信號檢測[16]。目前已有多種方法用于構建基因芯片，最主要的有兩種:一種在同相載體表面進行原位合成；另一種是點樣法，直接將大量合成好的探針通過機器人有序地點印在芯片表面。根據芯片所用的基因探針類型不同，可以分為原位合成寡核苷酸點陣芯片和用微量點樣技術制作的互補DNA(cDNA)點陣芯片兩大類；根據芯片的功能不同可將基因芯片分為表達譜芯片和DNA測序芯片；根據應用范圍不同可將基因芯片分為各種專用型芯片，如病毒檢測芯片、表達譜芯片、指紋圖譜芯片、診斷芯片、測序芯片、基因多態性芯片、微縮芯片和毒理學芯片等[17－18]。

針對基因芯片的費用所導致的進行基因芯片分析的樣本量的局限性，Chen等[19]提出了一種基于模型的信息共享方法(MBIS)，通過利用基因之間共享信息提高統計檢驗的精確度，這就大大彌補了不能進行t檢驗，SAM和FDR等傳統的統計學分析所帶來的精確度上的損失。

表觀遺傳修飾在基因調控中的作用已經被廣泛研究。Zhao等[20]深入研究了基因表觀遺傳修飾與小干擾RNA(miRNA)介導的基因網絡的聯合調解。他們進行了全基因組研究表明DNA甲基化與miRNA在基因調控上相輔相成。這一發現將通過聯合表觀遺傳和miRNA兩因素而推動我們對基因調控網絡的預測模型的建設。

有很多研究者致力于傳統生物信息學領域中。基因表達數據(MGED)學會成立于1999年，其主要功能是通過數據集成和標準化，促進生物和生物醫學的新發現。為了促進通過高通量技術產生的基礎研究數據的共享，學會于2010年正式更名為功能基因組學數據(FGED)學會，并完成了數據質量，管理，注釋和交換標準的建立[21]。

早在20世紀80年代，科學家們就提出了很多關于DNA或蛋白質序列的比對算法，但多重序列比對直至現在仍然是極具挑戰性的問題，它計算強度體現了下一代測序技術的進步。Tang等[22]就提出一個可靠的方法來減少超聲圖像后處理中存在的障礙。他們使用一個細節保留的各向異性擴散過濾器達到了即可以阻止過度擴散并且可以保存重要的結構信息的目的。

現在的基因芯片技術可以完成全基因組表達譜分析，例如Venkataraman等[23]于2013年發明了一個新的原位合成寡聚核苷酸芯片的方法，該芯片用于分析結核分枝桿菌，囊括迄今為止最為全面的結核分枝桿菌基因組信息，其中部分基因是尚未闡明其生物學功能的。

2 基因芯片技術在抗腫瘤藥物研究中的應用

2.1 抗腫瘤藥物作用機制的篩查

藥物靶標是指機體內具有某些藥效功能并可被特定藥物作用的生物大分子，如某類蛋白質或核酸等。尋找藥物靶標即在全基因組范圍內進行基因序列測定和基因表達水平分析，繼而從蛋白質、核酸等生物大分子中找出少數適合的藥物作用靶點，是抗腫瘤藥物作用機制篩查的重要方面。因為選擇適合的藥物靶標是基于機制篩選藥物以及定向合成的關鍵因素之一，在藥物開發過程中發現和選擇適合的靶標是藥物開發的第一步。腫瘤的發生和發展往往是抑癌基因的突變或缺失、原癌基因的異常擴增和表達以及多個基因協同作用，通過多步驟誘變過程獲得無限增殖的潛能、自給自足的生長信號以及凋亡信號耐受等類似的一套生理功能的結果。雖然目前越來越多的腫瘤相關基因被發現，但由于傳統技術方法，如PCR、Northern印跡等一次僅能對1個或少數幾個選定基因進行研究，所以仍存在很大的進步空間。利用基因芯片則可以實現同時獲取不同腫瘤細胞生長各期與腫瘤發生發展相關的基因表達模式，還可以比較正常細胞和腫瘤細胞中相關基因表達的變化情況和變化幅度，從而發現新的腫瘤相關基因，作為藥物篩選的候選靶標[24]。

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，在美國癌癥相關死因中占第二位[3]。其發生發展包括前列腺上皮內瘤期、侵襲性癌癥期、雄激素依賴或不依賴的轉移期等[25]。在前列腺的早期癌階段，一般通過手術或放化療是可治愈的，基于前列腺特異抗原(prostate-specific antigen，PSA)2篩查檢測工作也已經有很多早診病例[26]。盡管血清PSA是目前公認最好的前列腺腫瘤標記物，但在男性阻塞性或炎癥尿路疾病中PSA水平可升至4～10 μg·L－1，因此，PSA作為前列腺癌的標記物不具備足夠的特異性[27]。采用基因芯片技術分析人類癌癥中基因表達差異的系統研究表明，基因芯片是一個快速而有效的識別候選標記物以及藥物靶標的方法[28]。Welsh等[29]應用基因芯片技術分析了一系列正常組織和惡性前列腺組織中＞8900種基因的表達水平，結果顯示大約有400個基因在腫瘤組織中是過表達的。其中巨噬細胞分泌的抑制性細胞因子、MIC-1等已確定可以參與多種生化途徑并編碼具有診斷潛力的分子，另外一些基因如脂肪酸合成酶，則可以編碼已知的藥物靶標。這些結果表明，利用基因芯片研究不同類型前列腺癌的基因表達譜，能迅速發現差異表達的基因，從而準確地對其進行病理學分類，同時為其他方法獲得的研究結果提供進一步的參照。繼續深入研究，可能發現更具本質性的診斷和分類標志，并且可能為前列腺癌的抗腫瘤藥物確立新的作用靶標。Scherf等[30]利用cDNA芯片分析了美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)在新藥篩選中用到的60種人類腫瘤細胞系的基因表達譜，并通過所獲取信息說明了生物信息學和藥物化學信息之間的聯系，提供了探索新靶標的很多切入點。

2.2 用于抗腫瘤藥物的篩選

傳統的抗腫瘤藥物篩選主要有兩種，一是從研究腫瘤病生理的生化途徑開始，找出對病變起關鍵作用的受體或酶，然后將受體或酶從動物組織中提取并純化，接著各種可能的藥物作用于靶分子，篩選出對該疾病可能具有治療作用的藥物；二是應用細胞或動物模型進行篩選。但這種直接通過生物系統進行藥物篩選的方法具有耗費大、時間長、低通量等諸多缺點。NCI自1985年起就調整篩選策略，采用半自動快速比色測定方法重點進行人類特殊類型腫瘤的選擇性篩選，這的確是一種快速、高通量的篩選體系，但NCI也鼓勵基于分子機制的藥物篩選方案，以補充其細胞篩選。NCI領導的研究小組已經開始研究基于基因芯片技術進行的藥物篩選體系。基因芯片技術允許在對化合物具體作用機制不夠了解的情況下，直接分析用藥前后機體的不同組織、器官基因表達譜的變化，構建基因表達圖譜，通過分析基因表達譜，分析病理學、生理學的原因，高效率地篩選出新的藥物或先導化合物。當數據積累到足夠多時，就可將一種未知性質的新化合物的圖譜與已知藥物作用后的基因表達譜進行比較，并預測其藥物作用類型。在此初篩基礎上，可進一步通過實驗直接證實藥物的作用方式及機制[30]。因此，基因芯片技術不僅具備半自動快速比色測定方法的快速、高通量優點，還可以在分子水平上了解其作用特點及機制。

2.3 在抗腫瘤藥物毒理學研究的應用

藥物的安全性評價和毒性檢測是新藥研發上市的重要前提，也是藥物質量的安全性、有效性、質量可控性的主要標志。以往抗腫瘤藥物大多通過嚙齒類為主的動物實驗來確定其潛在毒性。但這種方法不僅需要高劑量的藥物，且耗時長、花費大[31]。美國國立環境衛生研究院毒理委員會決定，通過發展更為有效的替代方法以減少動物的使用量。基因芯片技術將藥物毒性與基因表達特征聯系起來，通過對特征表達基因進行深入分析便可全面分析藥物潛在毒性[32]，是現有體外實驗如Ames實驗和微核實驗等的重要補充。

近年來，美國環境衛生科學研究所(NIEHS)的研究小組研制了一種毒理芯片，該芯片涉及的基因包括凋亡、細胞周期調控、氧化應激、DNA復制與修復等，其原理是通過檢測化合物作用于細胞后基因的改變來研究其毒性。Waring等[33]將15種可引起肝細胞損傷、硬變、增生及肝腫瘤發生的已知具有肝毒性的化學試劑作用于大鼠，然后應用基因芯片進行基因表達的聚類分析，發現基因芯片結果與組織病理結果及臨床生化結果之間具有明顯的相關性。這一結果表明，基因芯片技術是高度敏感的可用于候選藥物安全性篩選和環境毒物分類的技術。他莫昔芬是一個選擇性雌激素受體調節劑廣泛應用于治療雌激素受體陽性乳腺癌患者。然而在臨床試驗期就發現他莫昔芬可能導致肝脂肪變性。Lee等[34]應用基因芯片技術發現他莫昔芬導致肝脂肪變性涉及的414個基因，并將這些基因歸成3類: 308個具有時間依賴效應、9個具有劑量依賴效應而其余97個具有時間、劑量雙重依賴效應。具有時間依賴效應的308個基因通常與主要脂類代謝顯著相關。進一步報告基因分析發現他莫昔芬抑制了5α-二氫睪酮介導的雄激素受體的激活和核受體亞家族2組F成員、肝細胞核因子4α、視黃酸受體相關孤兒受體α1的內源性激活，從而產生肝脂肪變性的不良反應。這些結果均表明，基因表達譜芯片對于藥物的毒性發現是一種高度敏感的方法。

2.4 用于藥物基因組學研究

藥物基因組學是功能基因組學和分子藥物學的結合，是研究藥物反應的遺傳機制及藥物反應的個體差異性的一門嶄新學科，起源于藥物遺傳學[35]。同一病癥的不同患者對同一種治療藥物常常出現不同的治療結果，這種現象的詳細研究對新藥開發和疾病治療是非常重要的。如果能預先判定腫瘤對化療藥物的敏感性，再測定患者的基因型，以判定機體對藥物的處置及反應性，最后將二者結合起來判斷最終治療方案，則可能是一個有希望的基因組學新治療策略。藥物基因組學依賴于藥理學、生物化學、遺傳學及基因組學上的方法和技術，其中特別需要高效的基因變異檢測方法，即從眾多的個體中獲得某等位基因產物檢查其變異并確定變異基因的序列變化，因此基因芯片在藥物基因組學中的地位是不言而喻的[35]。

基因組多態性，特別是單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism，SNP)，是指由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列的多態性[36]能充分反映個體間的遺傳差異。研究SNP與個體對藥物敏感性或耐受性差異的相關性，可以闡明遺傳因素對藥物作用的影響，從而指導合理的個體化用藥方案。目前有多種方法可檢測和識別SNP，例如限制性片段長度多態性(restriction fragment length polymorphism，RFLP)分析、等位基因特異的寡核苷酸雜交等，但這些方法在樣本的處理方面費時、費力。理論上基因芯片可以提供足以檢出任何SNP的探針，檢測出基因組中的SNP。為此，一些公司和實驗室正努力研制全基因組SNP的芯片。如 Affymetrix公司，新近開發了一個集成有1500個SNP的DNA芯片，稱HuSNP，它涵蓋了人類基因組22條常染色體和X染色體，檢測時可對DNA樣品進行一次全基因組的掃描。這些都有希望使抗腫瘤領域發生有革命性的改變。

3 基因芯片技術在腫瘤診斷中的應用

3.1 基因芯片在腫瘤診斷中的應用

隨著分子生物學技術的不斷發展，一些技術例如HE染色、免疫組化等被用于腫瘤的診斷和分型，但目前的這些技術都只是作為腫瘤病理形態學的輔助診斷工具。腫瘤是在分子水平上具有高度異質性的疾病，病理形態學相近的腫瘤甚至同一種腫瘤的不同患者其分子遺傳學改變不盡相同。因此，腫瘤病理形態學診斷已不能滿足腫瘤診斷及分型的需要。基因診斷是使用分子生物學手段，通過檢測腫瘤相關基因的存在，分析腫瘤相關基因的缺陷及其表達和功能，達到腫瘤診斷及分型的目的，其基礎是核酸中堿基序列排列的特異性，因此比腫瘤病理形態學診斷更具有準確性。傳統的基因診斷方法包括酶切，RFLP，變性HPLC(DHPLC)，直接測序等，這些方法或者不能定性，或者耗時費力、所需設備和耗材昂貴，更重要的是這些方法難以同時對不同基因的多個突變位點進行檢測。因此有必要建立一種高通量、高效率的基因突變檢測方法，以實現臨床快速檢測或大規模人群篩查。例如HE染色是常規病理檢查診斷淋巴結轉移癌的通用方法，但漏診率卻高達20%[37]。常規病理檢查漏診的微小淋巴結轉移病灶稱為淋巴結隱匿性轉移[34]。縱隔淋巴結轉移是影響非小細胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma，NSCLC)預后的重要因素，縱隔淋巴結隱匿性轉移(隱匿性)導致了對TNM分期的低估，部分pNo肺癌預后不良可能與此有關[38]。黏蛋白1(mucoprotein 1，MUC1)基因是上皮組織特異性標志物，在正常的肺、支氣管組織中均有表達，在NSCLC瘤組織中也保留MUC1基因的表達，但正常淋巴結中則無該基因的表達。應用基因芯片技術檢測NSCLC患者的縱隔淋巴結中MUC1及其他已知的NSCLC中差異表達的基因群，則診出率將大幅提高。除此，Cui等[39]則利用基因芯片分析了54對胃癌患者癌變組織和相鄰的非癌變組織，成功建立了特定基因表達水平和胃癌等級之間的聯系，結果表明共有19個基因與胃癌等級密切相關，其總體精度可達79.6%；而有198基因可用于胃癌等級劃分。該實驗首次發現了可用于癌癥等級劃分的基因標志物，并顯示出了基因芯片技術在基因診斷中高通量的優勢。

3.2 基因芯片在尋找腫瘤相關基因中的應用

目前腫瘤是一種公認的分子水平的疾病，它的發生發展是一個多階段的復雜過程，是多種腫瘤相關基因表達失常或腫瘤抑制基因失活所致。要了解整個癌變過程中的基因改變，以及癌變在各個階段中細胞全部基因表達的動態變化，需要研究的不是一個或幾個基因，而是整個基因組在從正常到腫瘤的各個階段中上千個基因表達的動態變化。傳統的分子生物學方法如差異顯示PCR、消減雜交、抑制性消減雜交等能以各自獨特的設計策略有效地發現一些腫瘤相關基因[40]，但這些方法大多局限于對單個或數個基因的分析，無法闡明腫瘤某一生物學過程或某一病理生理過程中眾多基因的復雜作用和相互間調控關系，且所得為基因序列片段，對一些低豐度的基因不易發現，同時還具有操作步驟繁瑣費時、假陽性率較高、重復性差、特異性不高、低通量等不足，易受PCR、電泳分辨率等條件的限制。相反利用基因表達譜數據則可以隨時獲取腫瘤細胞生長各期與腫瘤生長相關基因的表達模式。基因芯片技術可直接檢測信使RNA(mRNA)的種類及豐度，是研究基因表達的強有力工具。例如，Zhang等應用基因芯片技術分析了CD133＋CD200＋和CD133－CD200－結直腸癌干細胞中的基因表達差異[33]。通過分析共發現有655個基因在兩種細胞中的表達具有顯著差異(至少3倍)。其中，在CD133＋CD200＋細胞中有290種基因高表達，有365種基因低表達。之后的生物信息學分析發現MDM2，PRKACG及CACNA1G基因是CD133＋CD200＋特異表達的，并且這一點也得到了實時定量PCR的確定。此外，Richardson等[41]應用具有54 000個寡核苷酸的基因芯片比較了前列腺癌腫瘤組織與主要的腫瘤微環境成分:腫瘤上皮、腫瘤相關基質、正常上皮、正常基質中基因表達差異。通過分析發現了44個為腫瘤相關基質差異表達的基因，其中35個是在腫瘤上皮中發現的。意想不到的是，腫瘤相關基質與正常基質相比具有顯著增高的轉錄水平，然而腫瘤上皮細胞轉錄水平相對于正常上皮細胞則顯著降低。這些數據證明基因芯片技術應用于腫瘤相關基因研究，可以方便快速地縮小研究范圍，有效地篩選出目的基因進行深入研究，具有很好的可行性。

4 展望

腫瘤的發生和發展是一個多階段的復雜過程，通常是由于某些基因突變和異常表達所致。因此，對腫瘤生物學特征的研究應從基因、蛋白質、細胞、組織等不同水平進行。由于基因芯片(DNA芯片)可容納巨大數量的基因探針(可以是細胞全部基因探針)，應用基因芯片技術可以同時進行許多基因的檢測，可以從疾病和藥物兩個角度對生物體多個參量同時進行研究，隨時獲取腫瘤細胞生長各期與腫瘤生長相關基因的表達模式。故將基因芯片技術運用到涉及眾多基因改變的腫瘤研究中，可以更全面地了解腫瘤發生發展機制，為抗腫瘤藥物作用機制篩查、抗腫瘤藥物篩選、抗腫瘤藥物毒理學研究、藥物基因組學、腫瘤診斷、尋找腫瘤相關基因等各個抗腫瘤熱點領域提供理論依據和技術支持。

但基因芯片技術在抗腫瘤藥物研究中也存在如下一系列弊端。首先，DNA芯片上原位合成探針難以避免會有錯誤核苷酸及雜質混入，使背景信號過高，降低特異性；其次，Northern雜交出的差異基因經基因芯片篩選會有漏檢；此外，由于缺乏足夠的生物信息學知識支持，目前正確的分析所得大量信息仍存在一定困難。由于在細胞中行使功能的是蛋白質等成分，而由DNA到mRNA再到蛋白質這個過程存在許多調控因素，因此僅僅明確DNA序列是遠遠不夠的。某些情況下，細胞內mRNA的含量并不與相應蛋白質的含量一致；蛋白質可以通過磷酸化/去磷酸化等翻譯后修飾改變其生物學活性。蛋白質芯片可以部分解決這方面的問題。

另外，基因芯片昂貴的價格導致樣本量無法擴大，難以進行傳統的統計分析仍是目前限制它廣泛應用的最主要原因。

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AppIications of genechip technoIogy in antineopIastic and cancer treatment

CAO Ming-nan1，CUI Jun2，LI Wei-dong3
(1.Department of Chemical Biology，School of Pharmaceutical Sciences，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China；2.Department of Pediatric Surgery，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；3.Department of Pharmacology，School of Basic Medical Sciences，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China)

Tumorigenesis is the combined effect of environmental and genetic factors on organisms，causing activation of multiple oncogenes，inactivation of tumor suppressor genes through a multistep，mutagenic process whereby cells undergo a series of physiological changes including regulation of apoptosis and repairs of DNA damages.Gene chip technology is an emerging molecular biology technique developed in the mid-1990s.It has high-throughput，multifactorial，miniaturized，sensitive，quick and other characteristics in genetic analyses.Application of these features in tumor research which involves a number of genetic changes could shed much light on tumor development so as to facilitate diagnosis and treatment of tumors.In this paper，progress in gene chip technology for screening antitumor drug reaction mechanisms and antitumor drugs，toxicology of antitumor drugs，pharmacogenomics，tumor diagnosis and the search for tumor related genes were reviewed.

oligonucleotide array sequence analysis；antineoplastic drugs；therapeutic uses

LI Wei-dong，Tel:13641280216，E-mail:lwdpharma＠126.com

R965.1

:A

:1000-3002(2014)06-0932-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2014.06.017

2014-01-04 接受日期:2014-08-19)

(本文編輯:喬 虹)

曹明楠(1989－)，研究生，博士，主要從事重大慢性疾病的化學預防研究。

李衛東，E-mail:lwdpharma＠126.com，Tel:13641280216