骨質疏松癥的藥物治療

劉 榮 趙柄康

1.昆明市食品藥品檢驗所，云南 昆明 650000;2.云南省昭通市第一人民醫院，云南 昭通 657000

人的一生中，骨處于不斷更新狀態，破骨細胞清除舊骨 (骨吸收)，繼之以成骨細胞填補新骨 (骨形成)，稱為骨的重建［1］。骨質疏松癥 (Osteoporosis，OP)是由破骨細胞介導的骨吸收作用絕對或相對的增加超過成骨細胞的骨形成作用所導致的骨量持續丟失及骨密度的持續下降所造成的一種疾病［2］，易引起骨的脆性增高及骨折的危險性增加。骨質疏松癥在早期是個“寂靜的殺手”，可到晚期卻帶來了骨痛、骨折、駝背、矮小等問題，給家庭和社會帶來了沉重的負擔，嚴重威脅人類健康，藥物治療是骨質疏松癥的重要治療手段之一，現就藥物治療情況概述于下。

1 骨吸收抑制劑

1.1 激素替代治療 (hormone replacement therapy，HRT)

絕經后骨丟失加速的主要原因是雌激素水平降低，所以補充雌激素治療是減少骨質丟失的根本措施。雌激素可以增強骨形成，抑制骨吸收，預防骨質丟失［3］。單純給予雌激素適用于無子宮者。為保護子宮內膜，對有完整子宮的婦女應聯合應用足量的孕激素。臨床應用HRT必須嚴格掌握適應癥和禁忌癥，權衡利弊，定期隨訪和進行婦科、乳腺方面的檢查，以減少危險性。

1.2 選擇性雌激素受體調節劑 (Selective este receptormodulator，SERM) 本類藥化學結構類似于雌激素，它們對骨骼和心血管系統有雌激素激活作用，而對子宮和乳腺少或無刺激作用。其代表藥有他莫昔芬 (tamoxifene，TAM)、雷洛昔芬 (raloxifene，RA)。RA是第一個被美國FDA批準用于預防和治療絕經后骨質疏松癥的SERM。與雌激素治療相比，RA不增加子宮內膜厚度，不引起陰道出血［4］。可顯著降低浸潤性乳腺癌的危險性 (72%)，對血脂代謝也有良好的作用。巴多昔芬 (bazedoxifene)在改善乳腺癌和子宮內膜組織的安全性的同時又提供對骨和血脂更好的療效。Silverman［5］等對6847名結經后骨質疏松患者評估巴多昔芬預防骨折的效能和安全性，通過對實驗數據的分析，巴多昔芬與安慰劑組及雷洛昔芬相比，可以明顯降低高危人群非椎體骨折的發生率，并且巴多昔芬可以比雷洛昔芬更有效地減少非椎體骨折的風險。巴多昔芬20mg和40mg組分別結合0.45mg和0.625mg的共軛雌激素 (CE)不僅可以明顯降低潮熱發生的頻率和嚴重程度，還可以改善陰道的萎縮［6］。巴多昔芬是一種有前途的預防和治療結經后骨質疏松癥的藥物。

1.3 雙膦酸鹽 (bisphosphonates，BP) 雙膦酸鹽對骨有特殊的親和力，現在臨床上大多使用第三代產品，如阿倫膦酸鈉、卓能屈膦酸鈉等。阿倫膦酸鈉聯合雌激素治療圍絕經期骨質疏松癥骨量減少有效而且安全［7］，目前雙膦酸鹽是最有效的抑制骨吸收的藥物［8］。

1.4 降鈣素 (calcitonin，CT) CT是甲狀腺C細胞分泌的單鏈多肽激素，CT通過與破骨細胞上的CT受體相結合，抑制破骨細胞的活性，同時CT還能促進成骨細胞的增生，有利于骨形成，增加骨密度。CT可抑制疼痛遞質前列腺素的合成，在治療骨質疏松癥引起的全身性疼痛方面效果明顯［9］。目前臨床常用的CT有鮭魚降鈣素 (密鈣西，sCT)、鰻魚降鈣素 (益鈣寧，eCT)。長期使用CT會發生逃逸現象，因而長期使用須配合鈣劑。

1.5 異黃酮衍生物 目前理想的新一代異黃酮衍生物主要應用的有依普黃酮 (ipriflavone，Ipr)，是一種植物性雌激素類藥物，可直接作用于骨，主要用于絕經后婦女和老年性骨質疏松，對長期使用糖皮質激素引起的骨質疏松也有一定效果。

1.6 骨保護素 (osteoprotegerin，OPG) 骨保護素是近年發現的破骨細胞局部抑制因子，已成為極具潛力的治療骨吸收類疾病的藥物。在破骨細胞分化過程中，破骨細胞分化因子 (RANKL)和OPG含量比明顯升高，骨代謝平衡向骨吸收端傾斜。OPG作為RANKL的誘餌受體，可阻止RANKL與RANK的結合，從而抑制破骨細胞前體的激活［10］。新型抗RANK配體單克隆抗體地舒單抗 (Denosumab)與RANKL有很高的親和力，阻止RANK配體活化破骨細胞表面的RANK，抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加皮質骨和骨小梁兩者的骨密度和骨強度，促進骨重建，降低絕經后骨質疏松癥婦女椎骨、非椎骨和髖骨骨折［11］。地舒單抗在增加骨質疏松癥患者的骨礦物質密度(BMD)方面較目前黃金標準治療藥雙膦酸鹽—阿倫膦酸鹽(Fosamax)更具療效，與雙膦酸鹽相比，地舒單抗可在骨破壞進程的更早期發揮治療作用。OPG通路代表著調節破骨細胞的分化而抑制骨重吸收的新的治療途徑，顯示了廣泛的治療前景。

1.7 組織蛋白酶K抑制劑 在組織蛋白酶K可以降解骨骼蛋白并且可以促進骨質流失的理論基礎上，組織蛋白酶K抑制劑已經成為治療骨質疏松的一種新型治療方法。奧達卡替 (Odanactib)已被證實是目前最先進的組織蛋白酶K抑制劑，奧達卡替比雙膦酸鹽類藥服用起來更方便，其療效不會受食物的影響，無需在空腹時服用，也不會像雙膦酸鹽類藥一樣容易在骨骼組織中積聚。奧達卡替是唯一的既可以抑制破骨細胞生成又可以抑制破骨細胞活化的抗骨質疏松藥物。目前大約16000名絕經后婦女正在進行關于奧達卡替抗骨折療效的臨床三期的研究［12］。

2 骨形成促進劑

2.1 氟制劑 氟化物為骨形成刺激劑，作用強大，氟離子可以取代骨鹽羥磷灰石中的羥基，形成氟磷灰石，增加結晶性，降低骨鹽溶解度，氟化物可直接作用于成骨細胞，使松質骨骨量增加，尤其是脊柱的骨量，但對皮質骨無影響，因此，氟化物對不同部位的骨折也有不同的影響。氟化物對骨的作用與劑量有關，小劑量對骨量有益，降低骨折的發生率，大劑量可使骨形成異常，反而增加骨脆性，尤其是增加皮質骨骨折［13］。其代表藥有:氟化鈉、一氟磷酸二鈉等。

2.2 甲狀旁腺激素 (parathyroid hormone PTH) PTH是維持機體鈣磷代謝平衡的一種重要的調鈣激素，是重要的骨形成促進劑。PTH促進骨骼合成代謝作用基于低劑量及間歇給藥方式。PTH間歇給藥主要增加小梁骨，以及小梁骨和骨皮質微結構參數的改良。甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)是在研究惡性腫瘤引起的高鈣血癥機制的過程中被發現的一種多肽類物質，因其氨基末端結構和功能與PTH(1－34)十分相似而得名，二者不僅一級序列同源，三級結構相似，并且能與共同的受體PTH/PTHrP受體結合，因此提出PTHrP與 PTH一樣能有效地促進骨骼形成［14］。

2.3 他汀類藥物 近期較多的臨床觀察發現，他汀類藥物有刺激骨形成，恢復骨骼微細結構，增加骨強度及減少骨折發生率的作用。Solomon等［15］在臨床研究中發現應用他汀類藥物可使絕經后婦女的髖部BMD明顯升高。作為一種骨合成代謝藥，他汀類藥物有望成為治療骨質疏松癥的有效藥物之一，值得進一步研究。

2.4 鍶鹽 鍶是一種化學性質類似于鈣的元素，低劑量的鍶對成骨細胞有促進作用和對破骨細胞有抑制作用。雷奈酸鍶是2004年底經歐盟藥物評審委員會 (EMEA)批準上市的新型抗骨質疏松藥物，是目前第一個既能抗骨吸收，又能促進骨形成的藥物。國外的多項大規模臨床對照結果顯示，本品不僅能顯著增加骨質疏松患者的骨密度，降低骨折發生率，而且能改善骨的顯微結構，增加正常動物的骨質量。本品具有很好的生物利用度和耐受性，目前尚未有嚴重不良反應的報道［16］。

2.5 維生素K2 維生素K2是骨和鈣代謝的必需物質和關鍵控制因子。中老年人常常并發的骨質疏松與動脈鈣化具有共同點致病機制，那就是由于維生素K2缺乏所導致的異常鈣代謝。維生素K2利用其高效谷氨酸殘基的r－羧化作用激活骨鈣素 (BGP)和基質r－羧基谷氨酸蛋白 (MGP)，其活化程度取決于體內維生素K2的水平。活化后的BGP具有將Ca2+與羥磷灰石特異性靶向結合特性，從而打通鈣在骨骼定向沉積的通路，補足成骨短板。同時MGP對血管鈣化具有強烈的抑制作用，可徹底清除血管壁鈣斑，恢復血管彈性。此外，維生素K2還可顯著抑制骨基質的溶解和骨鈣的流失，增加鈣的吸收與轉運，逆轉鈣的負平衡。維生素K2與其他抗骨質疏松藥聯用，具有協同增效作用。

3 骨礦化藥物

3.1 鈣劑 我國營養學會制定成人每日鈣攝入推薦量800mg(元素鈣)是獲得理想骨峰值，維護骨骼健康的適宜劑量，如果飲食中鈣供應不足可選用鈣劑補充。絕經后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg。目前的膳食營養調查顯示我國老年人平均每日從飲食中獲約400mg，故平均每日應補充的元素鈣為500－600mg。鈣攝入可減緩骨的丟失，改善骨礦化。許多兒童由于鈣吸收不良而致骨峰量較低，使得他們以后患骨質疏松癥的幾率增加。青春期女性可能是早期應用鈣劑防治骨質疏松的最佳對象［17］。鈣劑用于治療骨質疏松癥時應與其他藥物聯合使用。目前尚無充分證據表明單純補鈣可以替代其他抗骨質疏松藥物治療。

3.2 維生素D及其活性代謝物 老年人由于維生素D的合成能力下降，導致腸道對鈣的吸收減少，血鈣濃度下降，進而刺激甲狀旁腺素 (PTH)水平升高。活性維生素D在體內可增加鈣和磷的腸道吸收，并調節鈣和磷的平衡，尤其適用于腸鈣吸收不良，骨化三醇合成障礙及婦女絕經后骨質疏松引起的骨痛。活性維生素 D制劑有1a，25－(OH)2D3和1a－OH－D3兩種，后者在體內經肝細胞25羥化酶迅速羥化成1a，25－ (OH)2D3。臨床應用資料顯示，活性維生素D(阿法骨化醇)能促進骨形成，提高骨密度和降低各種骨折的發生率。

4 中藥

關于骨質疏松癥的中醫病因病機，許多醫家都有自己的論述。目前較為一致的觀點是骨質疏松癥的發生與腎、肝、脾、瘀等都有關系［18］。其中腎虧為主，肝失疏泄為關鍵，脾虛為輔，血瘀是促進因素［19］。臨床用方多以右歸丸、左歸丸、歸脾湯、身痛逐瘀湯等隨癥加減化裁，用藥多涉及熟地、杜仲、淫羊藿、枸杞子、黃芪、當歸、白芍、蛇床子、桃仁、紅花等［20］。

5 小結

近年來隨著對成骨細胞與破骨細胞生物學的更深入了解，骨質疏松癥治療藥物的研究開發有了很大進展，新的治療方法不斷出現。今后，隨著人們對骨質疏松病因，病理機制的認識及分子生物學的研究進一步深入，新的治療方法和新藥會不斷涌現，將會有療效更好、副作用更小的藥物用于骨質疏松癥的預防和治療。中藥治療骨質疏松癥的作用是肯定的，其機制是從多環節、多靶點發揮綜合作用，西藥和中藥結合治療骨質疏松癥將會是一個發展趨勢，從而達到緩解骨痛，改善功能，提高骨量，預防骨折的治療目的。

［1］陳新謙，金有豫，湯光．新編藥物學［M］．北京:人民衛生出版社，2007:811．

［2］何偉濤，劉康，孫金胥，等．組織蛋白酶K與骨質疏松癥治療的研究進展［J］．中國骨質疏松雜志，2008，14(9):671．

［3］王世才，蘭水中，林莉萍．常見病專家經典處方［M］．北京:人民軍醫出版，2009:144．

［4］ DaviesGC，Huster WJ，Plouffe L ，et al．Adverse events reported．by postmenopausal women in controlled trials with raloxifene［J］．J Obster Gynecol，1999，93:558．

［5］Stoch SA ．Zajic S，Stone J，et al．Effect of the cathepsin K inhibitor odanacatib on bone resorption biomarkers in healthy postmen opausal women:two double－blind，randomized，placebocontrolled phase I studies．Clin Pharmacol Ther，2009，86:175－182．

［6］Archer DF，Pinkerton JV，Utian WH ，et al．Bazedoxifene，a selective ostroger receptor modulator:effects on the endometrium ，ovaries，and breast from a randomized controlled trial in osteoporotic postmenopausal women．Menopause，2009，16:1109－1115．

［7］陳援越，史曉林，劉建芳，等．雌激素聯合阿倫磷酸鈉治療圍絕經期骨量減少［J］．中國骨質疏松雜志，2008，14(7):508．

［8］楊鑄，唐德志，楊州，等．藥物治療骨質疏松癥的最新研究進展［J］．中國中醫骨傷科雜志，2011，19(12):70．

［9］ Gennari C ．Analgesic effect of calcitonin in osteoporo－sis［J］．Bone，2002 ，305:67．

［10］劉俊麗，張建中，施生根．重組骨保護素 (rhOPG)藥物的研究現狀及應用展望［J］．中國骨質疏松雜志，2008，14(1):65．

［11］ Daddona PE ，Matriano JA ，Mandema J，et al．Parathy roidhormone(1－34)－coated microneedle path system:clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics for treatment of osteoporosis．Pharm Res，2011，28(1):159－165．

［12］張海衛，劉芳．骨質疏松的藥物治療新進展［J］．中國骨質疏松雜志，2012，18(6):584．

［13］張石革 ．社區醫師常用處方集［M］．北京:北京科學技術出版社，2009:223．

［14］徐進，榮海欽，季虹，等．甲狀旁腺激素相關蛋白對去卵巢大鼠骨組織中OPG，RANKL基因表達的影響［J］．中國骨質疏松雜志，2008，14(12):857．

［15］Solomon DH，Finkelstein JS，Wang PS，et al．Statin Lipid－lowering drugs and bone mineral density．Pharmacoepide miol Drug Saf，2005，14(14):219－226．

［16］解斌，董震海，王建中．合理用藥問答［M］．北京:人民衛生出版社，2008:513．

［17］Maclean C，Newberry S，Magfione M ，et al．syatematic review comparative effectiveness of treatments to prevent fracharess in men and women with low bone density or osteoporosis．Aan Inter Med，2008，148(3):197－213．

［18］徐祖健，汪付，尹思源，等．絕經后婦女原發性骨質疏松癥辯證辯證分型與癥候特征的探討［J］．中醫正骨雜志，2008，11(20):815－816．

［19］傅騫，胡素敏，楊佳佳，等．絕經后骨質疏松與失重性骨質疏松的中醫辯證治療比較［J］．中國中醫藥信息雜志，2009，5(16):1－2．

［20］郭楊，馬勇．中醫藥治療骨質疏松癥的常用處方分析［J］．中國實驗方劑學雜志，2010，16(7):188．