三聯抗感染治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎16例臨床觀察

王素寧 宋 斐 勞志剛 吳 昊 茹晃耀 戴良成

（廣東藥學院附屬第一醫院，廣東 廣州 510080）

三聯抗感染治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎16例臨床觀察

王素寧 宋 斐 勞志剛 吳 昊 茹晃耀 戴良成

（廣東藥學院附屬第一醫院，廣東 廣州 510080）

目的 評價予亞胺培南/西司他丁聯合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯抗感染治療多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）革蘭陰性桿菌重癥肺炎的療效。方法 對我院ICU 2010年1月至2013年12月收治16例無多器官功能障礙綜合征耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者，在單用抗生素治療3～7 d無效后，選用亞胺培南/西司他丁聯合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯抗感染治療，藥物劑量依患者年齡、體質量、肝腎功能調整，療程14～28 d，觀察和評估其臨床療效。結果 本組患者肺部感染得到控制轉出ICU 8例（占50%），放棄治療轉出ICU 3例（占18.75%），死亡5例（占31.25%）。結論 對原發病好轉及肝腎功能無惡化的多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者予亞胺培南/西司他丁聯合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯抗感染治療方案，能夠獲得較好的療效，值得臨床推廣及應用。

亞胺培南/西司他丁；左氧氟沙星；阿米卡星；克拉霉素；多重耐藥革蘭陰性桿菌；重癥肺炎

重癥監護室（intensive care unit,ICU）患者病情危重、免疫功能低下、侵入性檢查治療較多，極易合并獲得性細菌感染，如感染不能及時有效地控制，易發展為重癥感染，導致膿毒血癥和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的發生，危及患者生命。而ICU內菌株對抗生素的耐藥性卻日趨嚴重其中以革蘭陰性桿菌的耐藥性較為突出，是重癥感染治療的難點。現就三聯抗生素治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎16例報道如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

在我院ICU 2010年1月至2013年12月期間，對予亞胺培南/西司他丁聯合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯抗感染治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者16例，男13例，女3例；年齡55～93歲，平均年齡72歲。本組患者均有氣道開發（氣管插管者11例，氣管切開者5例）和無MODS；深部痰培養耐藥鮑曼不動桿菌9例、耐藥銅綠假單胞菌6例、均有耐藥鮑曼不動桿菌/銅綠假單胞菌1例；主要基礎病或原發病：高血壓病9例，2型糖尿病7例，慢性腎病4期2例，慢性阻塞性肺疾病4例，惡性腫瘤3例，帕金森病2例，急性腦梗死1例，急性腦出血1例，重癥肌無力1例，深靜脈血栓形成1例，消化道出血1例。

1.2 方法

重癥肺炎診斷標準參照2007年美國感染病學會/美國胸科學會制定標準[1]。主要標準：①需要有創機械通氣；②感染性休克需要血管收縮劑治療。次要標準：①呼吸頻率≥30 bpm；②氧合指數≤250 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；③多肺葉浸潤；④意識/定向障礙；⑤氮質血癥（BUN≥20 mg/dL）；⑥白細胞減少（WBC＜4.0×109/L）；⑦血小板減少（PLT＜10.0×109/L）；⑧低體溫（T＜36.0 ℃）；⑨低血壓，需要強力液體復蘇。符合1項主要標準或3項次要標準以上者，可診斷為重癥肺炎。在單用抗生素治療重癥肺炎3～7 d無效后，依痰培養確定病原體為多重耐藥鮑曼不動桿菌或（和）銅綠假單胞菌，予亞胺培南/西司他丁聯合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯抗感染治療，有腎損者選左氧氟沙星，無腎損者選阿米卡星，劑量依患者年齡、體質量、肝腎功能調整，療程14～28 d。患者均給予執行呼吸機相關性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）預防集束化方案[2]、解痙、祛痰、補充外源性益生菌、維持水電解質酸堿平衡、重要臟器功能及營養支持治療，以及對癥處理基礎病。感染控制滿足無發熱、痰減少、雙肺無明顯啰音、血白細胞正常、胸片示肺滲出病灶吸收好轉、無呼吸循環衰竭。

2 結 果

本組予亞胺培南/西司他丁聯合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯抗感染治療多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者16例的轉歸：①因原發病好轉及肝腎功能無惡化而肺部感染得到控制轉出ICU 8例（占50%）；②因患者病情惡化及預后極差而放棄治療轉出ICU 3例（占18.75%），轉出主要疾病：慢性腎病4期2例，惡性腫瘤2例；③死亡5例（占31.25%），死亡原因：惡性腫瘤2例，急性腦梗死1例，急性腦出血1例，消化道出血1例。放棄和死亡8例均因原發病惡化或未得到控制而肺部感染控制不滿意。

3 討 論

感染性疾病最重要的治療是抗感染藥物的應用，及時、正確合理應用抗感染藥物是感染性疾病治療成功的關鍵。重癥感染的初始經驗性治療包括[3]：①聯合療法：采用青霉素/β-內酰胺酶抑制劑、第2、4代頭孢菌素類、廣譜碳青霉烯類、氟喹諾酮類聯合氨基糖甙類或甲硝唑；②單一療法：采用廣譜抗生素，如碳青霉烯類、氟喹諾酮類（如環丙沙星、左氧氟沙星）、青霉素（如哌拉西林、三唑巴坦）和頭孢菌素類（如頭孢吡肟、頭孢他啶）。碳青霉烯類在許多嚴重的感染中可作為初始經驗性治療，因為其對難治和抗生素耐藥的病原體有廣譜的抗菌活性和持續的敏感性。盡管碳青霉烯類臨床應用20年余，但碳青霉烯類耐藥率還是相當低[4]。本組患者選擇主要抗生素是碳青霉烯類，也考慮它廣譜的抗菌活性和持續的敏感性的特性。

在ICU中，由于抗生素使用壓力大、患者病情嚴重、住院時間長、植入性設備使用多等一系列特殊性，細菌感染及耐藥成為了一個更加嚴重的問題。患者一旦發生多重耐藥菌感染，導致治療困難，住院時間延長、醫療費用增加，病死率明顯升高。近年來多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥下呼吸道感染呈上升趨勢，各醫院革蘭陰性桿菌中多重耐藥株均不同程度存在，在全球范圍已廣泛引起重視[5]。多重耐藥菌感染的控制策略：①早期積極篩查，明確多重耐藥菌的流行情況；②切斷傳播途徑，避免交叉感染；③建立綜合防控體系；④區別定值和感染是早期應用抗感染治療的前提。對于嚴重感染和感染性休克患者，早期適當的經驗性抗感染治療是改善患者預后的關鍵。應用抗生素藥物2～3 d后，需根據微生物培養結果和臨床反應評估療效，盡快轉為目標性抗菌治療[6]。聯合用藥被認為可減少耐藥及通過藥物協同作用而提高療效。有體外實驗表明左氧氟沙星和亞胺培南聯合治療銅綠假單胞菌可減少耐藥的發生，其理論依據是二者的耐藥機制不同。Heyland等一項740例晚發VAP患者的多中心RCT研究結果表明，由不動桿菌、銅綠假單胞菌及其他革蘭陰性桿菌MDR所致VAP亞組分析顯示，抗生素的聯合應用能獲得比單藥治療更高的正確率及病原菌清除率，同時ICU停留時間縮短，ICU及院內病死率降低。目前不支持抗生素短療程（8 d）治療銅綠假單胞菌及不動桿菌醫院獲得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP）或VAP。雖然短療程的抗生素治療減輕了對體內微生態環境的壓力，獲得性耐藥現象減少，并可避免藥物副作用的發生，但對于銅綠假單胞菌及不動桿菌MDR或泛耐藥（pandrug-resistant，PDR）肺炎，短療程在病死率、機械通氣時間、住院時間等方面并未表現出比長療程更明顯的優勢，但明顯增加了復發的危險。因此，近期地區性指南推薦：如明確HAP/VAP病原菌為銅綠假單胞菌及不動桿菌MDR/PDR菌株則療程要＞14 d。采用多粘菌素治療PDR感染沒有太多爭議，但由于多粘菌素可能存在腎毒性和神經毒性，以及對銅綠假單胞菌、不動桿菌感染治療過程中出現誘導或選擇耐藥現象，需要我們謹慎使用此藥[7]。研究證實，大環內酯類抗生素能顯著提高喹諾酮抗生素對生物被摸的滲透能力，增強其殺菌作用，此過程可能與大環內酯類抗生素對細菌生物被摸（bacterial biofilm，BBF）的破壞有關，因為大環內酯類抗生素能夠減少呼吸道黏液產生，抑制細菌毒力因子的作用，降低白細胞數目和組織炎性因子的釋放[7]。本組對無MODS多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎16例危重患者予亞胺培南/西司他丁聯合左氧氟沙星或阿米卡星靜注、克拉霉素鼻飼三聯抗感染等綜合治療方案，劑量依患者年齡、體質量、肝腎功能調整，療程14～28 d。因原發病好轉及肝腎功能無惡化而肺部感染得到控制轉出ICU占50%，因原發病惡化或未得到控制而肺部感染控制不滿意放棄和死亡占50%。對原發病好轉及肝腎功能無惡化多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥肺炎危重患者能夠獲得較好的療效，值得臨床推廣及應用。

[1] 顧金萍,呂慧怡,于健.烏司他丁治療重癥肺炎的臨床觀察[J].實用藥物與臨床,2010,13(5):318.

[2] 黎毅敏.呼吸機相關性肺炎預防、診斷和治療指南[J].中華內科雜志,2013,52(6):1-11.

[3] Masterton RG.The new treatment paradigm and the role of carbapenems[J].Internation J Antimictob Agents,2009,33(105): E1105-1108.

[4] 熊旭東.重癥監護室革蘭陰性菌病原體及其治療近況[J].抗感染藥學,2010,7(4):230.

[5] 張麗娟,史金英,梁桂琴,等.多重耐藥革蘭陰性桿菌重癥下呼吸道感染臨床分析[J].臨床薈萃,2010,25(21):1853.

[6] 劉大為,邱海波.重癥醫學[M].北京:人民衛生出版社,2011: 327-328.

[7] 劉大為,邱海波.重癥醫學[M].北京:人民衛生出版社,2010: 365-393.

Clinical Observation of Combined Treatment in 16 Cases of MDR Gram-negative Bacillary Severe Pneumonia

WANG Su-ning, SONG Fei, LAO Zhi-gang, WU Hao, RU Huang-yao, DAI Liang-cheng
（the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmacy University, Guangzhou 510080, China）

Objective To evaluate the combined treatment of imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and nasal feeding clarithromycin in MDR gram-negative bacillary severe pneumonia. Methods 16 patients out of multiple organ dysfunction syndrome with MDR gramnegative bacillary severe pneumonia admitted by ICU from Jan 2010 to Dec 2013 were observed and evaluated, who were use one antibiotic 3-7days but ineffective, treated combinedly by imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and oral clarithromycin in 14-28 days, dose adjusted according to the patient's age, weight, liver and kidney function, after using imipenem/cilastatin sodium singly were unvalaible. Results 8 cases were improved and discharged (50%), 3 for relinquishment (18.75%) and 5 for death (31.25%). Conclusion It may be a better scheme to use imipenem/cilastatin sodium, levofloxacin or amikacin for injection and nasal feeding clarithromycin combinedly in MDR gram-negative bacillary severe pneumonia, who were protopathy improve and hepatorenal function no deterioration.

Imipenem/cilastatin sodium; Levofloxacin; Amikacin; Clarithromycin; MDR Gram-negative bacteria; Severe pneumonia

R563.1

B

1671-8194（2014）18-0026-02