血管性癡呆大鼠模型的治療方法研究進展

于 飛，孫永馨

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科，北京 100053)

血管性癡呆(vascular dementia, VD)一直以來被認為是引起癡呆的第二大病因，僅次于阿爾茨海默病(alzheimer’s disease, AD)。但近年來發(fā)現(xiàn)，與血管相關的認知功能減退非常普遍，甚至較阿爾茨海默病發(fā)病率更高[1]。在動物實驗中，研究者們采用雙側頸總動脈結扎(occlusion of bilateral common carotid arteries, 2-VO)、大腦中動脈閉塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)缺血再灌注等方法制備血管性癡呆大鼠模型，并采取各種藥物及非藥物治療方法研究大鼠行為學、腦組織細胞生物學及分子生物學的改變。本文就這一領域的研究進展加以綜述，旨在為血管性癡呆的臨床干預提供科學依據。

1 藥物治療

藥物是最為常用的治療血管性癡呆的方法，由于VD的發(fā)病與血管病變密不可分，因此當前較為普遍的藥物治療方法包括高血壓、糖尿病等血管病危險因素的調控以及膽堿酯酶抑制劑、抗氧化應激等改善認知功能治療。

1.1 調控血管病危險因素

動脈粥樣硬化、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、高血壓、高膽固醇血癥以及代謝綜合征都是已知的血管病危險因素。因此以上因素也可能是導致VD的危險因素。Ehrlich等[2]通過特殊飲食造成雄性SD大鼠高同型半胱氨酸血癥和高膽固醇血癥，結果顯示兩種處理都導致大鼠空間記憶能力下降、膽堿能神經元減少以及皮層血腦屏障通透性增加。膽固醇飲食的大鼠還表現(xiàn)出皮層中顯著增加的炎性反應、淀粉前體蛋白、Aβ以及tau蛋白。長期存在的血管病危險因素會導致皮層毛細血管的微小病變，從而促進VD的發(fā)展，因此VD的預防，從根本上講應調控血管病變的危險因素。

1.1.1 高血壓的藥物治療

高血壓是卒中的危險因素并且對血管性認知障礙(vascular cognitive impairment, VCI)以及VD的發(fā)展起重要作用。高血壓、腦血流減少與VCI的關聯(lián)已被證實。Tayebati等[3]發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)隨時間增長會出現(xiàn)腦萎縮、神經細胞丟失以及神經膠質反應，并表現(xiàn)出膽堿能神經傳導系統(tǒng)的損傷，而以上改變均與認知損害有關。當前被證明對血管性癡呆有效的抗高血壓藥物包括鈣離子通道阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(angiotensin Ⅱreceptor blocker, ARB)和利尿劑，目前還不清楚是否所有抗高血壓藥物均有相同的效果。

Yamada等[4]通過實驗證明ACEI類藥物培哚普利能夠有效抑制大鼠腦組織中的ACE活性，并提高正常大鼠邊緣皮層的細胞外乙酰膽堿水平，改善認知功能，逆轉慢性腦低灌注大鼠在目標識別任務中識別指數的下降。ARB類藥物能夠直接作用于腦，由血管緊張素II誘導的腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)能夠防止海馬細胞死亡。Kishi T等[5]發(fā)現(xiàn)ARB類藥物坎地沙坦、替米沙坦能夠激活海馬區(qū)的BDNF，并使大鼠的認知功能相比對照組顯著提高。Sharma等[6]使用醋酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate, DOCA)引起大鼠高血壓及VD。DOCA顯著減弱了乙酰膽堿介導的血管內皮舒張功能，此過程伴隨著血清中硝酸鹽減少和腦組織中氧化應激水平增加以及腦乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase, AChE)活性的上升；替米沙坦和多奈哌齊治療顯著緩解了DOCA導致的學習記憶能力下降、內皮功能缺損以及各種生化指標的變化。

1.1.2 高同型半胱氨酸血癥、糖尿病的藥物治療

Sain等[7]通過高同型半胱氨酸血癥制作VD大鼠模型。同型半胱氨酸造成大鼠學習記憶力下降，內膜功能缺損，血清硝酸鹽、腦還原型谷胱甘肽(reduced glutathione, GSH)下降，硫代巴比妥酸反應物(thiobarbituric acid reactive species, TBARS)和AChE活性的上升。過氧化物酶增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, PPAR-γ)激動劑吡格列酮、羅格列酮顯著改善了VD的認知障礙、內膜功能缺損及各項指標的變異。

Sharma等[8]使用鏈脲霉素(streptozotocin, STZ)導致大鼠糖尿病并引起繼發(fā)的血管內皮功能缺損及癡呆。STZ還導致了血糖升高、血清硝酸鹽下降、腦組織的氧化應激(超氧陰離子升高、TBARS升高、GSH降低)和AChE上升。丁酸鈉治療可以緩解糖尿病導致的學習記憶能力、內皮功能的損傷以及各種生化指標的異常。

1.2 對癥治療

慢性腦低灌注(chronic cerebral hypoperfusion, CCH)已被確認是導致認知障礙的危險因素。Xi等[9]采用2-VO方法造成大鼠慢性腦低灌注，術后12周表現(xiàn)出空間學習及記憶能力下降。CCH使氧化應激增加，可引起神經元損傷、膠質細胞增生和中樞膽堿功能障礙，共同導致認知障礙。因此，改善膽堿功能、抗氧化應激以及神經營養(yǎng)保護劑可能對治療血管性癡呆有效。

1.2.1 膽堿酯酶抑制劑、膽堿能增強劑

膽堿能神經元傳輸功能下降可能導致了AD和VD中認知障礙的出現(xiàn)。Tayebati等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)，相比正常血壓大鼠，應用利斯的明治療的自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)在額葉皮層、海馬及紋狀體顯示出了更明顯的囊泡乙酰膽堿轉運體(vesicular acetylcholine transporter, VAChT)反應活性升高。Tomassoni等[11]應用膽堿能增強藥物——α-甘磷酸膽堿治療SHR4周，結果顯示SHR的額葉皮層、紋狀體以及外周血淋巴細胞中的VAChT與膽堿攝取轉運體(choline uptake transporter, CHT)的表達上升，并提高了Ach的合成與釋放。提示這種化合物能夠引起突觸傳遞效率的提升。黃樹其[12]等利用2-VO建立大鼠VD模型，通過向VD大鼠側腦室或腹部皮下注射促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO)發(fā)現(xiàn)，EPO能夠上調海馬CA1區(qū)域的膽堿乙酰轉移酶(choline acetyltransferase, ChAT)表達水平，并可能因此改善VD大鼠的認知功能。以上結果證明了AChEI及膽堿能增強劑可以增加VD動物膽堿能神經傳輸，從而改善認知功能。

1.2.2 抗氧化應激與細胞凋亡藥物

褪黑素具有抗氧化特性，通過降低氧化應激反應以及應激蛋白表達對腦缺血-再灌注損傷有保護作用。Ozacmak等[13]通過2-VO造成大鼠的慢性腦低灌注，并觀察到海馬區(qū)廣泛的神經元缺失。與缺血組對比，褪黑素治療可以恢復超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、GSH以及熱休克蛋白誘導的正常水平。組織病理學分析也證實了褪黑素對慢性腦低灌注誘導的神經元形態(tài)改變的保護作用。

硫化氫(H2S)是一種氣體信使并且在中樞神經系統(tǒng)中具有十分重要的神經調節(jié)作用。Zhang等[14]通過雙側頸總動脈、椎動脈短暫閉塞建立大鼠VD模型，并由腹腔注射硫化氫供體硫氫化鈉。硫氫化鈉顯著提升了大鼠學習記憶功能，并顯著提高了Bcl-2/Bax比值。結果提示硫化氫能通過抑制凋亡緩解血管性癡呆造成的神經損傷。內質網(endoplasmic reticulum, ER)應激被認為在腦缺血再灌注損傷中起到重要的介導作用。Wu等[15]通過大腦中動脈閉塞(MCAO)建立局灶缺血/再灌注大鼠模型，同時給予生松素(pinocembrin)治療。結果顯示生松素能夠顯著減少MCAO大鼠的神經功能缺損、梗死體積和神經元凋亡，且明顯改變了ER應激蛋白的表達水平。這提示生松素可以通過減輕ER應激誘導的細胞凋亡改善腦缺血損傷導致的認知障礙。Zhang等[16]在MCAO再灌注前后分別通過大鼠尾靜脈注射人參皂苷及尼莫地平。結果與VD對照組相比，人參組和尼莫地平組的BCL-2、HSP70表達水平升高，而BAX和P53表達水平降低。提示人參皂苷及尼莫地平可能通過調節(jié)凋亡相關蛋白的表達發(fā)揮了抗凋亡相關機制，從而提升了VD大鼠的記憶功能。

1.2.3 神經營養(yǎng)與保護劑

丁苯酞是一種從中國水芹中提取的化合物并被用于卒中的治療。Zhang等[17]通過雙側頸總動脈橫斷造成SHR及對照組大鼠慢性腦缺血。丁苯酞治療后的大鼠在Morris水迷宮實驗中的表現(xiàn)有明顯提升。在雞胚絨毛尿囊膜化驗中，丁苯酞使得生長因子、VEGF、VEGF受體表達增多。這提示丁苯酞可能通過促進血管再生減輕血管性癡呆導致的認知障礙。

Han等[18]通過實驗證實小麥的水提取物及其中一些成分如樹膠醛糖、阿拉伯木聚糖，通過保護髓鞘及抑制星形細胞激活對抗血管性癡呆病變。 Gagamjungjihwan(GJ)是由5種草藥(高麗參、石菖蒲等)煎熬制成的藥劑。GJ和吳茱萸(frustus euodiae, FE)已被廣泛用于腦缺血的治療。Lee等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)GJ和FE的預處理使得Morris水迷宮實驗中大鼠的逃避潛伏期縮短并減少了海馬區(qū)的膽堿能神經元的缺失，由此能夠對缺血導致的神經元和認知功能損傷起到保護作用。川芎內酯(ligustilide, LIG)是中藥當歸的主要親脂成分，有研究顯示川芎內酯對永久性和一過性的局部腦缺血有神經保護作用。Feng等[20]通過2-VO造成了大鼠腦低灌注，在LIG治療7 d后2-VO大鼠水迷宮實驗的逃避潛伏期顯著降低，目標象限停留時間增加。此外，LIG還減少了2-VO大鼠頂葉皮質和海馬區(qū)的神經元損失、凋亡以及樹突損傷，抑制了星形膠質細胞激活、增生。

1.2.4 生長因子與組胺

生長激素及類胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor, IGF-1)被認為是哺乳動物腦組織正常發(fā)育所必須的因子[21]。Gong等[22]使用2-VO模型，發(fā)現(xiàn)隨著動脈閉塞時間的延長，大鼠學習記憶能力的損傷越發(fā)明顯。與對照組相比，IGF-1、IGF-1的mRNA以及磷酸化蛋白激酶(p-Akt)表達在2-VO大鼠的海馬區(qū)顯著下降，這提示IGF-1與p-Akt水平的下調可能參與了2-VO之后學習與記憶能力的損傷。長期的生長激素和IGF-1替代治療能夠提升老年大鼠的學習、記憶能力，并可增加神經再生、血管密度以及葡萄糖利用率，改變了學習記憶相關腦區(qū)的N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受體亞單位構成。這些激素減少了缺血缺氧損傷導致的細胞死亡。

堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)是重要的促有絲分裂因子，也是細胞形態(tài)發(fā)生、分化的誘導因子，主要分布于神經元、神經膠質細胞、血管內皮細胞等部位。葉建新[23]等通過2-VO制作VD大鼠模型，并對治療組連續(xù)皮下注射bFGF。5周后檢測大鼠海馬區(qū)巢蛋白陽性細胞，發(fā)現(xiàn)治療組巢蛋白陽性細胞數較VD組明顯增多。結果提示bFGF能夠誘導海馬區(qū)產生巢蛋白陽性細胞，從而促進神經干細胞增殖及神經修復。

組胺在記憶與學習方面發(fā)揮著重要作用，VD患者腦內組胺轉運障礙已被證實。Stasiak等[24]在2-VO VD大鼠模型中注射單胺氧化酶抑制劑B-PF9601N或AChEI類藥物它克林，結果顯示PF9601N或它克林治療均能改善大鼠的工作記憶，而停藥后記憶改善的趨勢也隨之中止。這提示VD與組胺系統(tǒng)功能障礙有關，單胺氧化酶抑制劑B-PF9601N能夠改善VD引起的認知功能障礙。

2 非藥物治療

2.1 遠程缺血預適應

Hu等[25]通過對MCAO大鼠進行遠程缺血預適應(remote ischemic preconditioning, RIPC)處理，發(fā)現(xiàn)RIPC對局部缺血-再灌注(ischemia-reperfusion, I/R)損傷導致的空間學習能力及記憶力下降有改善作用。研究者發(fā)現(xiàn)I/R+RIPC組海馬CA1區(qū)的乙酰膽堿轉移酶陽性細胞顯著多于I/R組。缺血導致的學習記憶力缺損與海馬CA1區(qū)神經元的壞死密切相關。由此可以推斷，RIPC能顯著改善MCAO造成的大鼠海馬CA1區(qū)膽堿能神經元功能障礙，從而減輕缺血損傷造成的認知障礙。此外，RIPC對2-VO造成的認知功能下降也具有保護作用。Xu等[26]在2-VO之前對預適應組大鼠進行3個循環(huán)的RIPC，結果顯示在Morris水迷宮實驗中，模型組穿越平臺區(qū)的頻率較預適應組與對照組明顯減少。預適應組大鼠海馬區(qū)的Bcl-2水平有顯著升高。模型組在術后24 h即表現(xiàn)出海馬區(qū)細胞凋亡，而其他兩組未檢測到凋亡。實驗結果提示RIPC可以保護2-VO造成的認知功能損害，Bcl-2水平的變化也許是保護機制之一。

2.2 高壓氧

Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，VD大鼠在梨形皮質(piriform cortex, Pir)區(qū)域局部腦血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)減少、局部腦血容量(regional cerebral blood volume, rCBV)升高、平均通過時間(mean transit time, MTT)減慢。但經過高壓氧治療后出現(xiàn)了rCBF升高、rCBV減少、MTT增快。此外，VD大鼠的Pir區(qū)域巢蛋白表達升高，經過高壓氧治療后進一步增加。結果提示高壓氧治療可以提高腦血流供應并促進VD大鼠Pir區(qū)域的神經再生，從而對VD起到治療作用。

2.3 針刺治療

電針刺(electroacupuncture, EA)已被證實是治療VD的有效方法。p53與Noxa在VD的病理過程中起到十分關鍵的作用，Zhu等[28]通過對VD大鼠進行百匯穴、大椎穴與腎腧穴電針刺治療，發(fā)現(xiàn)EA可以提高記憶與學習能力，并且通過阻斷p53和Noxa在VD大鼠海馬CA1區(qū)域的表達防止錐體細胞的凋亡。Yang等[29]通過雙側頸總動脈閉塞/再灌注以及腹腔內注射硝普鈉建立大鼠VD模型。經過大椎、百匯穴加溫針刺治療的大鼠，SOD活性顯著上升，AChE活性明顯下降。提示加溫針刺可以有效抗脂質過氧化損傷、降低VD大鼠的AChE活性，并提高VD大鼠的學習、記憶能力。He[30]通過改良的四血管阻斷法建立大鼠VD模型，采用少沖穴、涌泉穴的電針刺治療，結果顯示與模型組相比，電針刺與藥物治療組的被動回避實驗錯誤頻率明顯降低，腦組織及血清中一氧化氮(NO)水平的降低以及SOD活性的提高同樣十分顯著。這提示特定穴位的電針刺治療具有抑制NO過度產生和增加自由基清除的功能，并可以改善VD大鼠的記憶損傷。

2.4 環(huán)境刺激

豐富環(huán)境(enriched environment, EE)治療是一種充滿各項新鮮事物的有效環(huán)境刺激，可以預防慢性腦低灌注導致的記憶障礙和tau蛋白過度磷酸化。Yao[31]通過研究發(fā)現(xiàn)EE也許可以調控tau蛋白過度磷酸化，從而減輕CCH導致的認知損害。

2.5 康復訓練

海馬區(qū)的血紅素氧合酶-1(hemeoxygenase-1, HO-1)通過參與一氧化碳的合成過程，對缺血腦組織起到保護作用。劉莉莉[32]等通過2-VO方法制備VD大鼠模型，對康復組大鼠進行持續(xù)的平衡木、轉棒、轉籠、網屏訓練，結果顯示康復訓練可以提高VD大鼠腦組織內HO-1 mRNA的表達，從而顯著改善大鼠的學習、記憶能力。張輝[33]等通過2-VO建立大鼠VD模型，Morris水迷宮實驗顯示康復組大鼠較VD組有顯著的空間學習記憶能力的改善，這可能與康復組大鼠海馬區(qū)NMDA受體1的表達增加有關。

綜上所述，目前對于血管性癡呆大鼠的治療主要包括藥物治療與非藥物治療，其中既有已被廣泛接受的治療方法如調控血管病危險因素與膽堿酯酶抑制劑等，也涵蓋了新的手段如遠程缺血預適應、高壓氧等。在非藥物治療領域，我國學者做了大量工作，并取得了良好的效果，盡管這些治療方法的作用機制仍需進一步研究，但已為VD治療探索出更多的可行方法，并有望在臨床藥物治療的基礎上發(fā)揮重要的輔助作用。

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