左心耳介入封堵預(yù)防非瓣膜病性心房顫動(dòng)患者卒中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉俊綜述，李勁宏、方丕華審校

左心耳介入封堵預(yù)防非瓣膜病性心房顫動(dòng)患者卒中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

劉俊綜述，李勁宏、方丕華審校

大多數(shù)非瓣膜病性心房顫動(dòng)（房顫）患者需要長(zhǎng)期口服抗凝藥物（OAC），以有效降低血栓形成與卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而在臨床實(shí)踐中，許多患者因各種因素不能或不愿長(zhǎng)期OAC治療。由于非瓣膜病性房顫患者90%的左房血栓發(fā)生在左心耳內(nèi)，因此通過介入封堵左心耳的方法“堵住”栓子形成的根源，可預(yù)防栓塞與卒中發(fā)生。從基礎(chǔ)動(dòng)物試驗(yàn)到臨床試驗(yàn)，大量的研究結(jié)果不斷地驗(yàn)證著各種不同封堵方法的安全性和有效性。然而，介入術(shù)后殘腔形成、圍手術(shù)期抗栓方案等問題尚需研究。目前仍需謹(jǐn)慎把握左心耳封堵介入治療適應(yīng)證。

左心耳封堵；心房顫動(dòng)；卒中

心房顫動(dòng)（房顫）患者心房?jī)?nèi)易形成血栓，栓子脫落可引起腦卒中等外周血管栓塞癥，因此預(yù)防血栓形成是房顫治療的主要目的之一。房顫患者長(zhǎng)期口服華發(fā)林等抗凝藥物能夠有效降低血栓形成與卒中風(fēng)險(xiǎn)。然而在臨床實(shí)踐中許多患者因合并存在增加出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病或因禁忌證等各種因素不能或不愿長(zhǎng)期應(yīng)用口服抗凝藥物（OAC）治療。非瓣膜病性房顫患者90%的左房血栓位于左心耳內(nèi)。外科手術(shù)切除左心耳后腦卒中發(fā)生率大大降低，但僅僅適用于需要同時(shí)進(jìn)行心外科手術(shù)的少數(shù)房顫患者。因此，臨床醫(yī)生設(shè)想通過介入封堵左心耳的方法“堵住”栓子形成的根源，預(yù)防栓塞與卒中發(fā)生。近年來，大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這種設(shè)想的可行性、安全性和有效性。

1 左心耳封堵預(yù)防血栓栓塞的合理性

房顫患者心房?jī)?nèi)血栓分布特點(diǎn)與是否合并瓣膜疾病有關(guān)。瓣膜性心臟病患者50%血栓發(fā)生在左心房?jī)?nèi)，而非瓣膜性心臟病患者近90%血栓發(fā)生在左心耳內(nèi)[1]。因此，左心耳是非瓣膜病性房顫患者血栓形成的主要部位。外科左心耳切除研究（LAAOS）發(fā)現(xiàn)房顫患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中同時(shí)切除左心耳術(shù)后1年內(nèi)卒中發(fā)生率為3.9%，而未切除左心耳患者的卒中發(fā)生率為12%[2]。這提示“無左心耳無卒中”。但是，外科切除左心耳的方法僅僅適合并存其他心外科手術(shù)適應(yīng)證的小部分房顫患者，大多數(shù)房顫患者仍需長(zhǎng)期OAC治療。然而，臨床實(shí)踐中仍有很多患者因各種因素不能長(zhǎng)期堅(jiān)持OAC治療。例如合并消化道出血、腦出血、腫瘤、血友病等。部分患者甚至在OAC有效治療下仍反復(fù)發(fā)生腦栓塞。因此，通過介入途徑將左心耳封堵后可能會(huì)降低這些患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

2 左心耳封堵器械與技術(shù)

左心耳介入封堵的方法較多，包括經(jīng)心內(nèi)膜房間隔穿刺途徑釋放封堵器、左心耳黏膠封閉[3]、經(jīng)皮心外膜左心耳結(jié)扎[4]和內(nèi)外膜雜交左心耳結(jié)扎（LARIAT）[5]等。目前臨床應(yīng)用最多的是經(jīng)房間隔穿刺途徑釋放封堵器，包括波士頓科技公司W(wǎng)atchman封堵器和圣尤達(dá)公司的Amplatzer Cardiac Plug（ACP）封堵器。Watchman封堵器是鎳鈦合金的金屬網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，金屬網(wǎng)末端10個(gè)錨狀結(jié)構(gòu)可將封堵器固定在左心耳近口部。Watchman封堵器直徑規(guī)格為21～33 mm。ACP封堵器由144根鎳鈦合金編織纏繞而成，遠(yuǎn)端呈葉狀結(jié)構(gòu)和近端呈圓盤狀結(jié)構(gòu)，形態(tài)類似房間隔封堵器。依靠近遠(yuǎn)端葉盤之間的張力將封堵器卡在左心耳的口部“腰”上。葉上12根反向錨鉤起固定作用。直徑規(guī)格為16～30 mm，圓盤直徑規(guī)格為20～36 mm，“腰部”可延展長(zhǎng)度超過10 mm。兩種封堵器的心房側(cè)（Watchman支架近端表面/ACP圓盤間）均為聚乙烯對(duì)苯二酸酯纖維帽，該纖維帽可濾過10 nm以上微小血栓。在術(shù)后愈合過程中，纖維組織沉積在纖維帽上，內(nèi)皮遷移逐漸覆蓋整個(gè)封堵器心房面。

介入封堵治療前需要進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）檢查。其目的為：①確認(rèn)左心房、左心耳等心腔內(nèi)無血栓。②評(píng)估左心耳形態(tài)，包括口部大小和形態(tài)、分葉的數(shù)量和位置、左心耳的深度和梳狀肌特征。通過測(cè)量左心耳口部直徑和封堵器附著區(qū)寬度，以判斷是否適合進(jìn)行左心耳介入封堵治療。

介入封堵手術(shù)常常在靜脈全麻下進(jìn)行。以Watchman封堵器為例，經(jīng)皮股靜脈途徑行房間隔穿刺后更換封堵器專用房間隔長(zhǎng)鞘送至左心耳口部。通過左心耳造影和TEE不同斷面掃描分別測(cè)量左心耳口部?jī)?nèi)徑最大值。將預(yù)載在專用輸送鞘管的封堵器經(jīng)房間隔長(zhǎng)鞘送至左心耳內(nèi)。保持封堵器遠(yuǎn)端位置相對(duì)固定的情況下回撤輸送長(zhǎng)鞘和房間隔長(zhǎng)鞘，逐漸預(yù)釋放封堵器。預(yù)釋放成功后再次經(jīng)輸送長(zhǎng)鞘行左心耳造影和TEE不同斷面掃描，觀察有無血栓形成和左心耳腔封閉情況。一旦滿足封堵器釋放標(biāo)準(zhǔn)，逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)連接封堵器尾端的螺旋桿，即可完全釋放封堵器。

3 左心耳封堵治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

2002年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)采用介入途徑進(jìn)行左心耳封堵的可行性[6]。術(shù)后1月內(nèi)90%犬封堵器心房面內(nèi)皮化，術(shù)后3月全部完全內(nèi)皮化愈合;而腦、腎臟和脾臟未見栓塞或梗死發(fā)生。2005年第一個(gè)人體左心耳封堵治療可行性研究（PLAATO）結(jié)果公布[7]。該試驗(yàn)為前瞻、非隨機(jī)、多中心研究入選患者均有≥1種卒中危險(xiǎn)因素和≥1種OAC禁忌證。觀察的主要不良事件（MAEs）為術(shù)后1月內(nèi)發(fā)生的卒中、心源性或神經(jīng)源性死亡、心肌梗死和介入相關(guān)的心血管外科手術(shù)。111例患者介入封堵手術(shù)治療成功率為97.3%。術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月TEE檢查均未見血栓形成。在平均9.8個(gè)月隨訪期內(nèi)發(fā)生2例發(fā)生卒中，1例患者因心外科手術(shù)在院內(nèi)發(fā)生神經(jīng)源性死亡，3例因心包填塞需要行開胸手術(shù)，MAEs發(fā)生率為6.3%。

2007年采用Watchman封堵器進(jìn)行左心耳封堵治療的初期應(yīng)用結(jié)果公布[8]。入選的75例患者CHADS2積分均≥1分，介入封堵成功率88%。TEE隨訪顯示術(shù)后45天93%患者愈合良好，并停止服用華發(fā)林;術(shù)后6個(gè)月僅有4例發(fā)生器械栓塞，再次OAC治療后緩解。2例發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），2例死亡患者尸檢結(jié)果顯示封堵器表面完全心內(nèi)膜化提示死亡均與封堵治療無關(guān)。平均隨訪2年后無卒中事件發(fā)生。

2009年首次比較左心耳介入封堵與標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)期口服華法林預(yù)防房顫患者卒中有效性（卒中、心血管死亡和系統(tǒng)性栓塞等聯(lián)合終點(diǎn)）和安全性（大出血、心包積液、器械栓塞等并發(fā)癥）的PROTECT AF試驗(yàn)結(jié)果公布[9]。707例房顫患者2：1隨機(jī)分配到介入封堵組和華法林標(biāo)準(zhǔn)治療組。平均隨訪1.5年結(jié)果顯示：有效性的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率介入組低于華法林組（3% vs 4.9%），安全性的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率為介入組稍高于華法林組（7.4%vs 4.4%）。由于介入治療引起心包積液導(dǎo)致介入組安全性終點(diǎn)事件發(fā)生率高于華法林組，但是在卒中等有效性終點(diǎn)事件發(fā)生率低于華法林組。而且，介入治療成功患者術(shù)后45天TEE隨訪無血栓者（85.5%）均停止OAC。因此，PROTECT AF試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)采用左心耳封堵可作為需要長(zhǎng)期OAC治療的非瓣膜病性房顫患者卒中預(yù)防的替代治療。同年，PLAATO試驗(yàn)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果公布[10]，5年隨訪中TIA/卒中發(fā)生率為3.8%/年，低于預(yù)期發(fā)生率（6.6%/年）。

2011年歐洲國(guó)家應(yīng)用ACP封堵治療的安全性結(jié)果公布[11]。ACP封堵器植入成功率為96%，嚴(yán)重并發(fā)癥為7.0%（3例TIA，2例器械栓塞，5例中大量心包積液）。而后公布的PROTECT AF試驗(yàn)（542例）和CAP注冊(cè)登記（460例）結(jié)果顯示隨著介入操作經(jīng)驗(yàn)的積累手術(shù)并發(fā)癥逐漸從7.7%下降到3.7%，嚴(yán)重的心包積液發(fā)生率降至2.2%，操作相關(guān)的卒中發(fā)生率降至0%[12]。而更大樣本（1273例）隨訪觀察研究事后分析顯示與持續(xù)華法林治療相比，左心耳封堵能降低1.73%～4.97%不良事件率，對(duì)既往有腦卒中患者而言“凈”效益可達(dá)4.3%～8.6%[13]。

2012年亞太區(qū)國(guó)家應(yīng)用ACP封堵治療的隨訪結(jié)果公布[14]。20例房顫患者介入封堵手術(shù)成功率為95%。平均12月的隨訪期內(nèi)TEE檢查提示所有患者均為完全封堵，無器械相關(guān)血栓形成，無卒中或死亡事件發(fā)生。

2013年多中心、前瞻、非隨機(jī)試驗(yàn)（ASAP研究）評(píng)估了Watchman封堵器的安全性和有效性[15]。入選150例房顫患者（CHADS2積分≥1分），其中93%因出血或出血傾向而不適合長(zhǎng)期華法林治療，Watchman封堵器手術(shù)成功率為94.7%。在平均14.4個(gè)月隨訪期內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生率為8.7%，全因卒中或全身系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率為2.3%，而預(yù)期卒中發(fā)生率為7.3%。另一項(xiàng)多中心研究也評(píng)估了ACP封堵器的安全性和有效性[16]。52例存在OAC禁忌證的房顫患者，介入手術(shù)成功率為98.1%，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為3.8%。平均隨訪20個(gè)月內(nèi)死亡、卒中、全身系統(tǒng)性栓塞、心包積液和大出血的發(fā)生率分別為5.8%、1.9%、0%、1.9%、1.9%。值得注意的是，該研究中術(shù)后抗栓治療首次采用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療1～3個(gè)月后單一阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治療。與此同時(shí)，POTECT AF試驗(yàn)2.3年隨訪結(jié)果再次證實(shí)左心耳封堵治療預(yù)防卒中效果不亞于長(zhǎng)期華法林抗凝治療[17]，且生活質(zhì)量明顯改善[18]。

4 目前的主要問題

由于Watchman封堵器釋放后內(nèi)徑僅為規(guī)格直徑的80%～92%，且從設(shè)計(jì)形態(tài)上推測(cè)其術(shù)后殘腔的發(fā)生率可能高于ACP封堵器[14]，然而臨床實(shí)踐中兩種封堵器均可見殘腔的報(bào)道[16,19]。左心耳殘腔是指在術(shù)中或術(shù)后隨訪期內(nèi)TEE發(fā)現(xiàn)在左心耳與封堵器周圍可探及射流樣信號(hào)。根據(jù)射流寬度大小可將殘腔分為5級(jí)[10]。1級(jí)為嚴(yán)重泄露，可見多個(gè)射流信號(hào)；2級(jí)為中度遺漏，射流寬度＞3 mm；3級(jí)為輕度泄露，射流寬度1～3 mm；4級(jí)為微量泄露，射流寬度＜1 mm；5級(jí)為無泄露。殘腔的形成與多種因素有關(guān)：①術(shù)中殘腔形成與封堵器大小選擇有關(guān)。例如：左心耳口部直徑與左心房容積正相關(guān)[20]，術(shù)前禁食可能因容量下降造成術(shù)中TEE測(cè)量左心耳口部直徑小于術(shù)前。術(shù)中X線法和TEE方法不一致導(dǎo)致X線法測(cè)量值常常大于TEE法測(cè)量值[19]。盡管封堵器說明書認(rèn)為術(shù)中殘腔＜5 mm是可以接受的結(jié)果[21]，但是目前傾向于殘腔＜3 mm后才能完全釋放封堵器。②術(shù)后殘腔發(fā)生率與隨訪時(shí)間有關(guān)。一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)殘腔發(fā)生率隨著時(shí)間延長(zhǎng)而增加，術(shù)中、術(shù)后45天和術(shù)后12個(gè)月TEE發(fā)現(xiàn)殘腔發(fā)生率分別為27.6%、29.3%和34.5%，即使術(shù)中無殘腔的患者術(shù)后隨訪期亦可出現(xiàn)新的殘腔[22]。③術(shù)后殘腔形成與心功能狀態(tài)有關(guān)[16]。左心房容積隨心功能下降而增加，左心耳內(nèi)徑增加可導(dǎo)致殘腔形成。因此目前封堵器大小選擇傾向于更大直徑。殘腔的存在可能增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者術(shù)后仍需要繼續(xù)長(zhǎng)期OAC治療。盡管PLAATO試驗(yàn)隨訪結(jié)果分析顯示殘腔的存在并不增加術(shù)后卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[23]，但是仍有少數(shù)患者即使在阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療下出現(xiàn)左心房血栓形成[24]。大的殘腔可進(jìn)行再次介入封堵治療[25]，而小的殘腔則需要密切隨訪觀察。

左心耳介入封堵手術(shù)的圍手術(shù)期及術(shù)后抗栓藥物治療尚無統(tǒng)一方案。歐洲36個(gè)中心進(jìn)行左心耳封堵治療現(xiàn)狀調(diào)查顯示：術(shù)前抗凝時(shí)間不統(tǒng)一（38%中心＞4周，13%中心為1～4周）、術(shù)前抗凝藥物不統(tǒng)一（29%中心為肝素抗凝，13%為低分子肝素抗凝）、術(shù)后抗凝藥物選擇不統(tǒng)一（38%為華法林、13%為低分子肝素、4%為新型OAC）[26]。Watchman封堵器說明書建議術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和華法林，術(shù)后第45天TEE證實(shí)如無明顯殘腔和血栓形成則改為阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合治療6個(gè)月，隨后單一服用阿司匹林或氯吡格雷長(zhǎng)期治療。然而，接受封堵器治療患者常常存在高的出血風(fēng)險(xiǎn)，而阿司匹林+華法林聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步增加出血風(fēng)險(xiǎn)。近期一項(xiàng)小樣本（80例）前瞻性研究采用術(shù)后無需華法林直接過渡到阿司匹林+氯吡格雷治療6個(gè)月，隨訪1年未見全身系統(tǒng)性栓塞事件發(fā)生[27]。但是，既往房顫卒中預(yù)防研究已證實(shí)阿司匹林+氯吡格雷預(yù)防卒中效果并不優(yōu)于華法林且出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，該方案尚需更大樣本、隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

5 展望

2012年歐洲房顫診療指南建議高危卒中的房顫患者如果合并長(zhǎng)期OAC治療禁忌證則可考慮介入左心耳封堵治療（Ⅱb類適應(yīng)證，證據(jù)級(jí)別為B級(jí)）。而基于目前越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2013年左心耳封堵預(yù)防房顫患者卒中的專家共識(shí)認(rèn)為下列患者需要考慮左心耳封堵治療[28]：①OAC控制較好的情況下反復(fù)發(fā)生缺血性卒中;②既往有腦出血;③反復(fù)胃腸道出血;④合并其他疾病如血壓控制不好、腦微栓塞、腦淀粉樣變;⑤凝血系統(tǒng)疾病;⑥不能耐受新型抗凝藥物。我國(guó)房顫患者腦卒中發(fā)生率較高，而左心耳介入封堵技術(shù)剛剛開始。未來隨著手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的逐漸積累和提高，更多患者將會(huì)獲益于該項(xiàng)技術(shù)。

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2014-03-31）

（編輯：王寶茹）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 心律失常診治中心（劉俊、方丕華）；德國(guó)柏林心臟病中心 心內(nèi)科（李勁宏）

劉俊 主治醫(yī)師 博士研究生 主要從事心律失常介入治療 Email:liujundoctor@163.com 通訊作者：方丕華 Email： fangph@sina.com

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1000-3614（2014）09-0753-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.024