卵巢漿液性癌病理發病機制研究進展

廣西壯族自治區河池市第一人民醫院病理科,廣西 河池 546300

卵巢漿液性癌病理發病機制研究進展

韋滟玟

廣西壯族自治區河池市第一人民醫院病理科,廣西 河池 546300

卵巢癌屬于女性生殖道一種常見惡性腫瘤，治愈率較低，究其原因，是由于卵巢癌在早期階段臨床表現不顯著，且沒有可靠性生物學標記物，通常在確診時已到了中晚期。由于其對化療具有耐藥性，而且預后相對較差。隨著對病理學以及分子遺傳學進行的研究不斷深入，人們對卵巢癌病理機制的理解以及認識不斷加深，這就為診斷方法以及治療措施提供了證據。鑒于此，對卵巢漿液性癌的病理發病機制進展作綜述。

卵巢漿液性癌；病理發病機制；進展

卵巢癌屬于女性生殖道一種常見惡性腫瘤。現今，全球每年大概有超過20 萬婦女為卵巢癌患者[1]。近年來卵巢癌治愈率并未得到較大提升，究其原因，是由于卵巢癌在早期階段臨床表現不顯著，且沒有可靠性生物學標記物，通常在確診時已到了中晚期[2]。由于其對化療具有耐藥性，而且預后相對較差。隨著對病理學以及分子遺傳學進行的研究不斷深入，人們對卵巢癌病理機制的理解以及認識不斷加深，這就為診斷方法以及治療措施提供了證據。現對卵巢漿液性癌的病理發病機制進展綜述如下：

1 分子發病機制

將“交界性/低度惡性潛能(LMP)腫瘤”的定義引入是完善OSC分類的主要一環，前者的基本特征是毀損性間質浸潤不足，且相比于浸潤性癌其預后明顯較好[3]。 以卵巢漿液性交界性腫瘤(SBT)以及卵巢漿液性癌(OSC)二者之間的關系為依據可劃分成兩組。第一組為“微乳頭型漿液性癌(MPSC)”，也叫微乳頭型SBT亦或是非侵襲性的低級別漿液性癌”，該類別較為少見，屬于低級惡性腫瘤和低級漿液性癌的直接前體；第二組為“非典型增生性漿液性腫瘤”(APST)，即典型SBT，其組織學癥狀屬于良性[4]。WHO曾把卵巢漿液性癌劃分成三個級別即高、中、低，同時認為腫瘤是從高分化癌開始逐漸向中、低分化癌進行發展的[5]。有學者通過對分子遺傳學和臨床病理進行研究后提出了OSC病理發病機制的二元模式，后者使腫瘤異質性得到確認，并把公認的癌前病變與不同組織學種類進行了聯系[6]。其把OSC劃分成兩類，一類是是高級漿液性癌(HGSC)，另一類低級漿液性癌(LGSC)。LGSC 屬于低級腫瘤，由特征性前驅病變特別是交界性腫瘤一步一步發展來，病人臨床癥狀是腫瘤單單局限在一側部位卵巢(Ⅰa期)，其生物學行為主要表現為惰性，病人預后情況良好[7]。LGSC遺傳學穩定性較強，不過經常會伴各類基因體細胞突變(p53突變不常見)。HGSC屬于高級腫瘤，還沒有形態學上能夠識別出來的前驅病變，是由卵巢表面上皮部位亦或是包涵腺體重新而來的腫瘤。有大約75%以上的HGSC病人診斷時就已經到了晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，HGSC早期階段腫瘤就已經轉移，其病變速度快，且具有較高的侵襲性[8]。HGSC的分子改變非常有限，經常伴隨BRCA1/2基因失活以及p53突變，此外其遺傳學也具有較差的穩定性。

2 卵巢漿液性癌的病理意義

2.1 監測 因為卵巢LGSC生長速度較慢，即使體積很大依舊局限在卵巢部位，陰道超聲檢查亦或是盆腔檢查極易觀察到病變，因此比較容易在早期階段進行篩查工作。HGSC占到卵巢癌發病比例為75%，占到卵巢癌死因比例高達90%，進展早期階段明確診斷是非常關鍵的[9]。最近有研究表明[10]，雖然每年都與CA125聯合和通過陰道超聲檢查對大約35000名婦女做篩查，大約70%卵巢HGSC病人在得到確診時已到了晚期，和沒有篩查人群相比沒有較大差異。因此對HGSC來說，篩查目標應為發現體積不大的病變(即使超出卵巢部位)，而非Ⅰ期腫瘤(僅僅局限在卵巢部位)[11]。應尋找一些能于早期階段診斷卵巢HGSC的既特異又靈敏的生物標志物。

2.2 治療 就像早期階段的監測一樣，卵巢OSC的治療也應該實現個體化。LGSC生長速度較慢，腫瘤只局限在卵巢部位時把輸卵管、卵巢切除足矣。不過化療藥物關于遠處播散超過卵巢部位的晚期LGSC具有較差的治療效果，因此其需一種新型治療手段[12]。因為促進LGSC發展變化的信號通路不正常是因為基因的體細胞突變導致，這些基因(LGSC存在ERBB2、KRAS亦或是BRAF突變激活的MAPK信號通路)可作潛在治療靶點[13]。和常規治療手段進行結合，MAPK激酶抑制劑也許會增加晚期階段LGSC病人的無病生存期，同時提高患者的總體生存率[14]。

在形態學能夠識別出來的病變出現以前，對篩查出來的HGSC給予及時治療也許效果更佳。BRCA1/2的DNA修復措施的頻繁不斷的滅活提供了一種新的治療思路，即通過對別的DNA修復通路的小分子進行抑制的方法對劑鈍化BRCA通路進行抑制，以通過誘導細胞凋亡的措施來達到對HGSC治療的目的[15]。其實，作為單一治療措施亦或是和別的細胞毒性藥物進行結合，聚ADP核糖聚合酶抑制劑(例如AG014699)對卵巢HGSC具有很好的治療效果[16]。HGS早期病變出現的病人經常會伴隨腹水脫落細胞學陽性，所以就算在腹水中不存在腫瘤細胞，依舊應給病人常規輔助化療。對STIC做出準確診斷是異常關鍵的，通過SEE-FIM法對輸卵管傘端部位進行檢查時，應盡量在單一黏膜皺襞找出早期隱匿性癌[17]。通過p53以及Ki-67免疫標記和形態學診斷進行結合的措施，可得到高STI診斷可重復性(其中Kappa值是0.74)[18]。目前有學者認為，腹水檢查呈現陰性的STIC病人沒有必要開展術后化療，而在對一些BRCA+隨訪過程中盡管沒有發現腫瘤再次發作，不過依舊需對散發患者做長時間研究以作進一步證實[19]。今后若可以在STIC腫瘤細胞播散以及種植之前發現有效的積極的用于早期階段監測的方法，會顯著減少盆腔(特別是卵巢)漿液性癌病人的死亡人數。

3 結語

卵巢轉移性腫瘤常偽裝成卵巢原發性腫瘤，甚至為患者的初始癥狀，甚至病理醫生也誤診為卵巢的原發腫瘤，其多數來自于結腸、胃、乳腺、子宮內膜、淋巴瘤和白血病[20]。尤其是來自于結腸、胃、乳腺的卵巢轉移性腺癌與卵巢原發的漿液性癌形態學難以區分，只有借助于免疫組織化學和分子病理學技術來明確。

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