術后認知功能障礙與麻醉相關性的研究進展

1. 四川省瀘州醫學院，四川 瀘州 646000; 2. 四川省宜賓市第二人民醫院，四川 宜賓 644100

術后認知功能障礙與麻醉相關性的研究進展

向玲1孫廣運2

1. 四川省瀘州醫學院，四川 瀘州 646000; 2. 四川省宜賓市第二人民醫院，四川 宜賓 644100

目的：分析麻醉與術后認知功能障礙的相關性。方法：通過對認知功能損害(POCD)的發病情況、危險因素、麻醉與POCD相關性以及麻醉引起POCD的可能機制進行研究，全面分析導致術后認知功能障礙的具體因素，對今后麻醉實施提供可靠依據。結果：POCD發病率較高，與多種因素相關，其中麻醉是導致POCD產生的重要原因，主要包括麻醉方式、麻醉藥物兩方面；麻醉導致術后認知功能障礙的可能機制是麻醉導致患者發生中樞性炎癥、中樞膽堿能系統功能異常、影響體內鈣平衡。結論：麻醉是導致POCD產生的重要因素，應盡量避免手術和麻醉，應圍繞轉歸規律、病理生理機制尋找出有效的防治方法，以實現對POCD早發現、早干預、早治療，進而以完善的早期干預方法保證患者的身心健康。

麻醉；術后認知；功能障礙；研究

認知功能障礙主要指患者由于受到多種因素的影響導致認知能力下降，根據損害程度可分為輕度認知功能損害(POCD)以及嚴重癡呆癥(如Alzheimer’S Disease，AD)。術后認知功能障礙從廣義上講，是指術前無精神異常的患者受圍手術期各種因素的影響，術后出現的中樞系統并發癥，包括患者邏輯思維能力、記憶能力以及抽象思維能力發生退化，社會活動能力開始下降，無法進行正常的社交。目前有研究顯示，麻醉及手術是導致患者發生POCD的關鍵因素，尤其是麻醉對患者的神經系統影響較大，并且術后患者的應激反應也成為臨床研究中的重點。本文就麻醉對術后認知功能的影響關系作一綜述。

1 POCD的發病情況

認知功能障礙早在1955年就由Bedford[1]在行全麻手術的老年患者上發現。到1982年時，Savageau[2]發現了手術及麻醉與POCD的相關性。后來Moiler[3]等學者在1998年研究了1218例全麻行各種手術類型的老年患者，發現其在1周內出現POCD的幾率約為25.8%，術后3個月出現POCD的發生率為9.9%，這一數值顯著高于未接受手術的對照組。國外研究報告顯示非心臟手術患者POCD發生率為40.5%，而腹部手術出現POCD的幾率較高，達到38%[4]，另根據報道顯示，患者認知功能障礙的出現與手術類型有密切聯系，主要是因為不同的手術類型產生的創傷也不盡相同。國外學者統計發現，手術的規模越大越容易在術后發生POCD，其中行心臟手術并體外循環的老年患者出現POCD的幾率最高[5]。體外循環心臟手術后有3%～6%的病人有明顯的腦功能缺陷，通過神經精神檢查發現POCD的發生率可高達60%～70%，約1/3的患者術后半年仍存在癥狀。術后出現POCD的患者一般能夠在術后3個月內逐漸恢復，但仍有一部分的患者存在永久不可逆的認知功能障礙。

2 POCD的危險因素

目前已發現POCD的誘因較多樣化，包括年齡、性別、老年患者的生理特點、基礎疾病、麻醉方式、麻醉持續時間、手術類型、圍手術期低血壓、缺氧、術前中樞系統受損程度、文化程度、環境心理因素、酗酒等都與POCD的發生有關。其中年齡是導致POCD發生的重要因素。Monk[6]等進行的一項前瞻性研究表明，POCD可發生在各個年齡組，其中老年組(>60歲)POCD發生率為41.4%，明顯高于青、中年組。老年患者接受手術或麻醉后更容易出現低血壓或低氧等不良情況,這是由于老年患者神經細胞衰亡速度及數量均呈上升趨勢，腦組織出現不同程度的退行性變，同時中樞神經遞質含量的變化也可能使得大腦功能受損。因此，有研究顯示，60歲以上心臟手術患者術后出現POCD的幾率超過年輕人的4倍[7]，合并POCD的患者基本處于65歲以上的老年患者群體中。

3 麻醉與POCD的相關性

3.1 麻醉方式 導致POCD發生的重要因素之一就是麻醉，而麻醉方式分為局麻和全麻兩種，以往主要認為全麻患者更容易出現POCD，但經過多次研究顯示，局麻后患者出現POCD的幾率與全麻基本吻合，而椎管內麻醉相比全麻而言，POCD的發生率更低，但也可能受到麻醉藥物的干擾。Campbell等[8]也認為局麻與全麻患者在發生POCD方面無明顯差異，但是全麻組患者的反應時間更長，且智力出現下降，因此，可得知POCD與麻醉當時無明顯關系。

3.2 麻醉藥物 麻醉藥物的藥效以及麻醉手術期患者的生理變化都會使得大腦受到損傷進而導致POCD出現，大腦屬于麻醉藥物作用靶器官，以往認為當藥效散去大腦可自主恢復至正常狀態，不會對患者帶來影響。但多種研究結果表明，在麻醉狀態下，患者腦代謝以及腦血流均可能出現異常變化，同時存在一定的幾率使神經系統以及中樞神經元發生永久性改變。

3.2.1 術前用藥 術前應用膽堿能受體阻斷藥會使中樞神經系統受到不良影響，對信息存儲過程造成干擾，并且劑量越大產生的不良影響越高[9]。例如，東莨菪堿具有致遺忘作用，經對大鼠的研究發現，大鼠記憶障礙模型呈現自然衰老的空間學習記憶障礙；阿托品也可能導致患者術后對數字的記憶力與敏感度下降，同時有幾率發生短時記憶喪失[9]。

3.2.2 吸入性麻醉藥 一般情況下，當患者在4h內吸入15ppm氟烷以及500ppm氧化亞氮后視聽能力會受到影響，同時復述能力與記憶數字廣度會明顯下降。而吸入微量殘余麻醉藥后，可能出現瞬間記憶、運動技巧能力下降以及視覺合成等問題[10]。同時異氟醚的順行性遺忘作用顯著，因此對患者大腦的不良影響可能持續較長時間，且程度較深，動物實驗證明吸入異氟醚麻醉30min可能導致老年大鼠學習記憶功能改變[10]。七氟醚可能加速神經細胞的死亡，但也有研究顯示在冠脈旁路移植術中應用七氟醚進行麻醉并沒有導致認知功能改變[11]。有基礎研究表明，短時間吸入l MAC或0.5 MAC七氟醚并不增加老年大鼠的血腦屏障通透性，亦不改變腦組織的形態和結構，七氟醚對POCD的影響還有待于進一步研究。

3.3.3 靜脈麻醉藥 氯胺酮是NMDA(N-甲基-D-門冬氨酸)受體的非特異性阻斷劑，對神經元煙堿受體功能會造成干擾，而此受體是患者學習能力、記憶能力的關鍵[12]。經過大量動物及人體實驗發現氯胺酮對記憶能力造成不良影響，另外臨床常用麻醉藥物異丙酚也是POCD形成的危險因素，其可對受體系統以及中樞神經遞質產生影響，并對GABA受體進行激活，使得患者記憶能力受到影響，同時異丙酚可長期損害患者的固有與新形成空間記憶功能。Denise等[13]對老年患者采取宮腔鏡以及膀胱鏡兩種不同的操作方式，并吸入七氟醚或靜脈注射異丙酚，于術后1d對患者的POCD發生率進行統計，發現并無明顯差異。但是，另有研究發現，心肺轉流術中，比較起芬太尼，異丙酚保護了大腦的氧合，且異丙酚對術后認知功能無影響[14]。

3.3.4 苯二氮唑類藥物 咪唑安定不僅能夠對大鼠離體海馬腦片的長時程增強效應(LTP)產生抑制作用，還激活γ-氨基丁酸A型(GABAA)受體，若劑量過大還會導致逆行性遺忘效應，因此，對患者的記憶功能產生不良影響。

3.3.5 阿片類鎮痛藥 Slibert[15]等使用不同用量芬太尼對冠狀動脈搭橋手術后POCD的影響研究中，發現術后1周、3個月、12個月神經功能檢測結果無差異，所以芬太尼對術后認知功能的影響尚須進一步研究。

3.3.6 肌松藥 肌松藥對POCD的發生很大程度上受到代謝產物能否通過血-腦屏障而作用于中樞神經系統，例如利用中樞神經系統(CNS)對阿曲庫銨代謝衍生物進行檢測，其可通過霍夫曼降解，形成勞膽堿，隨著勞膽堿血藥含量的不斷上升，中樞神經可出現刺激癥狀，但維庫溴銨無法利用血-腦屏障產生作用，故無此作用。

3.3.7 局部麻醉藥 過去的觀點認為區域麻醉不發生或很少發生術后認知功能障礙，而近年研究顯示全麻與局麻的POCD概率基本類似。Rasmussen等[16]研究了428名超過60歲的非心臟手術患者，分別采取全麻與局麻(硬膜外麻醉、腰麻)，一周后觀察POCD發生率分別為19.7%以及12.5%，P=0.06，無統計學意義，3個月后全麻組內14.3%患者出現POCD，局麻組為13.9%。由此可知局麻的毒性作用以及生理影響與全麻基本類似。

4 麻醉引起POCD的可能機制

4.1 麻醉與中樞性炎癥 手術和麻醉都可以影響外周和中樞的炎性因子水平，炎性因子可以通過直接或間接的方式引起中樞炎性反應。近年來的研究結果表明，認知功能障礙可能與中樞神經系統的炎癥反應相關[17]。手術和麻醉可激活天然外周免疫系統，導致炎癥相關介質及細胞因子的釋放，進而激活中樞神經系統的炎癥反應，且麻醉能夠增加中樞性炎癥的敏感性，不僅會有各種促炎因子的釋放，也會促進腦內膠質細胞釋放細胞因子，增強炎癥反應[18]。TNF-α和IL-6是介導炎癥反應的重要細胞因子，這些細胞因子通過促進腦內其他細胞因子的釋放繼而加重炎癥反應，海馬區的TNF-α和IL-6在手術等刺激時表達明顯增加，這表明手術等應急反應可通過激活炎癥細胞因子介導的中樞神經系統炎癥反應導致POCD。各炎癥因子的作用在體外動物實驗中也己得到證實。Wu等[19]應用蛋白印跡、 免疫組織化學、 酶聯免疫吸附試驗和反轉錄聚合酶鏈反應方法，結果發現吸入麻醉藥異氟烷增加了鼠腦組織(大部分是神經元)TNF-α、IL-6和IL-1的蛋白和mRNA的表達水平。Li[20]等研究發現，在對健康青年輸注IL-6來誘發急性炎癥反應時，炎癥反應顯著高于正常水平且對認知功能也有較明顯的影響。Rosczyk等[21]觀察成年大鼠和老年大鼠在接受腹部手術后海馬組織細胞因子(IL-6、IL-1H和TNF-α)水平和認知功能的相關變化，發現成年大鼠無明顯POCD與CNS炎性反應，但老年大鼠不僅有認知功能下降，且海馬區IL-1t3的表達水平明顯增高，表明外周刺激可誘發老年大鼠CNS過度炎性反應，老年大鼠更易發生POCD。丙泊酚，米諾環素、烏司他丁等藥物可以干預中樞神經系統炎癥反應，降低循環中炎癥因子水平，改善術后認知功能，降低POCD發生率。

4.2 麻醉影響體內鈣平衡 近年來越來越多的的研究認為神經病變性疾病的發病機制之一為麻醉藥所引起的細胞內鈣離子動態平衡失調[22]。胞漿中鈣離子濃度升高是細胞凋亡的啟動因素。吸入麻醉藥通過過度激活內質網膜上1,4,5-三磷酸肌醇(inositol 1,4,5-trisphosphate,IP3)或ryanodine受體，內質網鈣離子釋放增多，導致內質網鈣離子濃度下降，而胞液及線粒體鈣離子濃度上升，因此神經元內鈣離子的平衡狀態被打破，從而導致細胞凋亡引起神經退行性變[23]。手術麻醉的炎性反應中如果出現一定程度的鈣超載，則可能導致鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II(calmodulin-dependent protein kinaseII,CaMKII)活性降低，從而對患者短期內的認知功能造成影響。Sliva等[24]發現剔除了CaMKIIa基因的小鼠學習記憶功能顯著下降，對于缺少CaMKII自身磷酸化小鼠的長記憶也只能持續30d[25]。學習記憶的分子基礎為長時程增強，但如小鼠CaMKII缺失，無法誘導出N-甲基-D-天冬氨酸的長時程增強。另外，如果Ca2+超載非磷酸化CaMKII失衡和磷酸化CaMKII，則CaMKII活性下降，對長時程增強的形成帶來不利影響，會進一步對患者的學習記憶能力造成不良影響。

4.3 中樞膽堿能系統功能異常 有研究表明，中樞神經系統疾病的出現和麻醉藥物對煙堿型乙酰膽堿受體功能的影響有關。乙酰膽堿是記憶、睡眠、注意力等中樞神經功能形成過程中的關鍵一環，可影響患者的學習能力與記憶能力，而乙酰膽堿能夠提高遞質作用，從而增強信號選擇能力。通過PET放射配基顯影技術發現乙酰膽堿受體異常和認知功能損傷有關[26]。而老年患者因為年齡較大，因此其海馬及臨近顳葉皮質的乙酰膽堿含量開始下降，同時乙酰膽堿醣酶和轉移酶的水平也出現下降，而麻醉、手術加重了這種退行性變所致的腦功能障礙。全身麻醉不管是靜脈推注還是吸入均對膽堿能受體的抑制作用相比甘氨酸以及GABA更加明顯，亞麻醉濃度對中樞膽堿也有一定的抑制作用，對乙酰膽堿的合成速度的限制較為顯著。

5 結語

目前，對于POCD仍沒有一種有效的防治方法，隨著老年化的發展，POCD的發生率呈上升趨勢，已經引起人們的重視，并在麻醉與POCD各種相關因素研究領域展開了大量研究工作。研究發現其發病機制錯綜復雜，當前臨床認為多種因素共同導致POCD的出現，其中麻醉是導致POCD發生的重要因素，因此，應盡量避免手術和麻醉。盡管目前在POCD的研究方面取得了一定的進展，但是還未達到防治的最終目的。因此，在今后應該重點圍繞轉歸規律、病理生理機制進行研究，研發出有效的防治方法，另外對公眾和醫務人員進行宣傳教育，實現對POCD早發現、早干預、早治療，進而以完善的早期干預方法保證患者的身心健康。

[1]Bedford PD.Adverse cerebral effects of anaesthesia on old people[J].Lancet，1955，269(6884):259-263.

[2]Savageau JA,Stanton BA,JenkinsCD,et al.Neuropsychological dysfunction following elective cardiac operation.A six-month reassessment[J].J Thorac Cardiovasc Surg，1982，84(4):595-600.

[3] Moller JT,Cluitmans P,Rasmussen LS,et al.Long-term post operative cognitive dysfunction in the elderly:ISPOCD study[J].Lancet，1998，(351):857-861.

[4]曹建國，洪濤，聞大翔，等.老年患者術后精神和認知障礙的發病率及相關因素分析[J]. 上海醫學，2005，28(11)：939-942.

[5] Borowicz LM，Goldsborough MA，Seines OA，et a1．Neuropsycho 2 logicalchange after cardiac surgery：a critical review[J].J Cardiothorae Vase Anesth.1996，10：105-l l 1．

[6]Monk TG，Weldon BC，Garvan CW，et al.Predictors of cognitive dysfunction after major noncardiac surgery[J].Anaesthesiology，2008，108(1):18-30.

[7] Johnson T，Monk T，Rasmussen S，et a1．Postoperative cognitive dysfunction in middle aged patients[J].Anesthesiology，2002，96(6):1351-1357.

[8]Campbell D N，Lim M，Muir MK，et al. A prospective randomized study o f local versus general anaesthesia for cataract surgery[J].Anaesthesia，1993， 48(5): 422-428.

[9] Ancelin ML，De Roquefeuil G，Ritchie k，et a1．Anesthesia and postoperative cognitive dysfunction in the elderly：a review of clinical and epidemiological observations[J].Rev Epidemiol Sante Publique，2000，48(5)：459-472．

[10]尚游，姚尚龍．全身麻醉藥物與學習記憶[J]．臨床麻醉學雜志，2006，22(10)：805-806.

[11]Yuji Kadoi，Fumio Goto．Sevoflurane anesthesia did not affect postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing coronary artery bypass sraftsurgery[J].JAnesth，2007，(21)：330-335.

[12] Taffe MA,DavisisSA,Gutie rrez T,et al.Ketamine impairs multiple congitive domains in mesus monkeys[J].Drug Alcohol Dependence，2002，68(2):175-187.

[13] Denise Rohan FCARCSI，Donal J. Buggy MSc DME FRCPI FCARCSI FRCA,et al. Increased incidence of postoperative cognitive dysfunction 24 hr after minor surgery in the elderly[J].CAN J ANESTH，2005，(52): 137-142

[14] Kadoi Y，Saito S，Kunirnoto F，et al. Comparative effects of pmpefol versus fentanyl on cerebral oxygenation state during normothermic cardiopulmonary bypass and postoperative cognitive dysfunction[J]．Ann ThoranStag，2003，75(3)：840-846．

[15]Silbert BS，Scott DA，Evered LA，et a1．A comparison of the effect of high and low dose fentanyl on the incidence of postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypsses surgery in the elderly[J]．Anesthesiology，2006，(104)：1137-1145．

[16] L. S. RASMUSSEN, T. JOHNSON, H. M. KUIPERS,et al. Does anaesthesia cause postoperative cognitive dysfunction? A randomised study of regional versus general anaesthesia in 438 elderly patients[J].Acta Anaesthesiol Scand，2003，(47): 260-266.

[17] Chen J，Buchanan JB，Sparkman NL，et a1．Neuroinflammation and disruption in working memory in aged mice after acute stimulation of the pedpheral innate immune sytem[J].Brain Behav Iinnlun，2008，(22)：301-311.

[18] 吳英達.麻醉對圍術期細胞因子平衡的影響[J].國外醫學：麻醉學與復蘇分冊，2001，22(1):16-18.

[19] Wu X,Lu Y,et al.The inhalation anesthetic isoflurane increases levels of proinflamatory TNF-alpha,IL-6,and IL-1beta[J].Neurobiol Aging，2012，33(7):1364-1378.

[20] Li YC，Xi CH，An YF，et al.Perioperative inflammatory response and protein S-100b concentration-relationship with post-operative cognitive dysfunction in elderly patients[J].Acta A naesthesiol Scand，2012，56(5):595-600.

[21] Rsczyk HA，sparkman NL，Johnson RW．Neuroinflammation and Cogni-tire function in aged mice following minor surgery[J].Exp Gexontol，2008，(43)：840-846.

[22] Wei H，Xie Z，Anesthesia.Calcium Homeostasis and Alzheimer’s Disease[J].Curr Alzheimer Res，2009，6(1):30-35.

[23] Yang H，Liang G，Hawkins BJ，et al.Inhalational anesthtics induce cell damage by disruption of intracellular calcium homeostasis with different potencies[J].Anesthesiology，2008，109(2):243-250.

[24] Slive AJ， Paylor R，Wehner JM，et al.Impaired spatial learning in alpha-calcium-calmodulin kinasa II mutant mice[J].Science，1992，257(5067):206-211.

[25] Irvine EE，Danhiez A，Radwanska K，et al.Properties of contextual memory formed in the absence of CaMK II autophosphorylation[J].Mol B rain，2011，(4):8.

[26]Dickerson B C.Functional magnetic resonance imaging of cholinergic modulation in mild cognitive impairment[J].Neuropsychiatry，2006，19(3):299-306.

向玲(1984-)，女，四川長寧人，研究生。

R741.02,R614

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1007-8517(2014)23-0021-03

2014.09.04)