淫羊藿抗勃起功能障礙研究進展

蚌埠醫學院第一附屬醫院藥劑科，安徽 蚌埠 233002

Abstract:Epimedium is the traditional herbal on erectile dysfunction, it has the critical effection through NO-cGMP-PDE5 signaling pathway,can reduce atrophy and apoptosis of corpus cavernosum smooth muscle cells, promote the secretion of sex hormone and gonadotropin, and increase the organ index of sexual organs and sexual,etc.This paper reviewed the study of pharmacological, to provide the reference for the further pharmacy development.

Keywords:Epimedium;Icariin;total flavonoids of Epimedium;erectile dysfunction

目前發現的具有抗勃起功能障礙(ED)的藥用植物多達上百種，其中，淫羊藿為主要的應用品種之一。我國是淫羊藿藥材的主產國，2010版《中國藥典》淫羊藿為小檗科淫羊藿屬的淫羊藿EpimediumbrevicornumMaxim.、箭葉淫羊藿E-sagittatum(Sieb.EtZucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿EpubescensMaxim.、巫山淫羊藿EwushanenseT.S.Ying.、朝鮮淫羊藿EkoreanumNakai.、粗毛淫羊藿 E.acuminutum Franch.的干燥地上部分[1]。淫羊藿含有多種化學成分，主要包括黃酮類化合物、多糖類、木脂素、油酸、亞麻酸、生物堿、揮發油及一些必要的微量元素如鋅、銅、鈣、錳等[2-4]。黃酮類化合物為主要的生物活性成分，其中淫羊藿苷為淫羊藿藥材定性定量的指標[5]。現代藥理學研究證明淫羊藿有抗勃起功能障礙、抗骨質疏松、調節免疫、抗腫瘤、抗衰老、鎮靜催眠、記憶保護等作用[6-10]。鑒于壯陽的傳統應用價值和產生性興奮的特殊生理活性，本文就淫羊藿抗ED研究進展綜述如下。

1 對一氧化氮-環鳥苷酸-磷酸二酯酶5(NO-cGMP-PDE5)通路的作用

1.1 提高一氧化氮合酶(NOS)的活性 NO是海綿體中介導陰莖勃起的一種重要的平滑肌舒張因子，而NOS是生成NO的關鍵酶，NOS活性下降使NO生成減少成為勃起功能障礙(ED)的重要發病因素[11-12]。NO化學性質不穩定，半衰期極短，目前主要從NOS及NO的降解產物硝酸和亞硝酸等方面間接發現NO的變化。取兔陰蒂海綿體采用酶消化法進行平滑肌細胞體外培養，淫羊藿苷濃度依賴性增強家兔陰蒂海綿體平滑肌細胞NOS活性并增加NO生成，且被NOS抑制劑L-硝基精氨酸(LNNA)所抑制[13]。大鼠在體活體水平的研究進一步證實，淫羊藿苷刺激大鼠海綿體神經誘發陰莖勃起的整體效果強于罌粟堿，而淫羊藿苷增強神經刺激下陰莖海綿體壓力(ICP)的效果被L-NNA所抑制[14]。這些研究表明，提高NOS的活性從而提高NO水平能夠提高抗ED效果。

1.2 NOS亞型的作用 原生型(nNOS和eNOS)及誘導型iNOS是NOS的三個亞型，nNOS主要分布在盆神經叢和陰莖腳，eNOS主要分布在尿道的陰莖部和盆部，而 iNOS主要在病理情況下存在于巨噬細胞、平滑肌細胞等，在正常海綿體組織中不表達[15-16]。nNOS主要在陰莖勃起的誘導階段起作用，但nNOS的激活和NO的釋放是瞬間的，eNOS主要在勃起的維持階段起作用[17]。iNOS在病理進程中可能呈現雙向作用：與老化有關的iNOS 的自然誘發對勃起反應不利，但同時能夠抵抗與老化及損傷有關的平滑肌細胞的纖維變性，從而對勃起組織起到保護作用[18]。eNOS的轉基因治療可以增加老齡大鼠的勃起反應[19]。nNOS基因敲除的小鼠能保持正常的勃起功能，并且eNOS蛋白的表達代償性增加，表明nNOS和eNOS在功能上可能具有協同作用，但兩個亞型間是否具有相互調控的關系目前尚不清楚[20]。克隆大鼠和人的iNOS基因進行陰莖局部注射可以改善勃起功能[18]。以上研究結果提示不同的NOS亞型可能在不同的環節共同參與陰莖勃起的調控。

1.3 對cGMP和PDE5的作用 淫羊藿苷可明顯提高陰蒂海綿體內的cGMP濃度，提高cGMP濃度而增強陰莖海綿體平滑肌松弛，具有顯著的濃度依賴性[21-23]。5 型磷酸二酯酶(PDE5)促使cGMP降解為失活的GMP，終止陰莖勃起的過程。陰莖海綿體平滑肌NO-cGMP通路在勃起過程中起重要的調控作用，揭示NO激活鳥苷酸環化酶而合成cGMR，磷酸二酯酶型(PDE5)對cGMP的特異性水解作用使其滅活來參與調節陰莖勃起。淫羊藿苷可抑制PDE5活性來增強NO- cGMP通路活性[24]。

2 對海綿體平滑肌的作用

陰莖海綿體中平滑肌占40%～52%，結締組織增加，海綿體平滑肌細胞凋亡和增生的動態平衡對維持海綿體正常組織結構和生理功能至關重要，平滑肌細胞的萎縮或凋亡可導致勃起功能障礙，因此，陰莖勃起過程中海綿體平滑肌發揮著重要的作用[12，25-26]。內源性誘導產生的iNOS 對糖尿病大鼠模型海綿體組織具有保護作用，這種保護作用是通過抗纖維化、抗氧化作用、保護平滑肌細胞同時減少其凋亡完成的[27]。

3 對性激素、促性腺激素分泌的影響

淫羊藿苷可減少氫化可的松腎陽虛大鼠模型下丘腦CRH 基因表達量，同時垂體POMC 基因表達量增加，更接近正常組，說明淫羊藿苷作用的主要部位涉及到下丘腦和垂體組織[28]。淫羊藿水提物能上調雄性大鼠杏仁核和皮質項葉ERmRNA的表達，但對ERαmRNA 表達無明顯影響，提示淫羊藿可能通過調節ERβ表達而調節雌激素分泌[29]。大劑量淫羊藿總黃酮提取物可提高正常及去垂體大鼠下丘腦GnRH 水平，對血清雌二醇水平也有一定提高[30]。淫羊藿苷作用于體外培養腺垂體細胞，可上調促性腺激素(gonadotropic hormone，GTH)mRNA 表達，提示淫羊藿苷可作用于垂體進而產生性激素樣作用[31]。以上研究表明，淫羊藿可作用于下丘腦-垂體-性腺軸，并可能是其影響性激素及促性腺激素分泌的重要途徑。

4 對性器官和性腺的影響

淫羊藿總黃酮提取物可顯著提高雄鼠睪丸、附睪、精囊腺和雌鼠子宮的臟器系數，也可使去垂體大鼠子宮臟器系數增加[30，32]。淫羊藿對生殖器官及生殖細胞均顯示一定保護作用。淫羊藿對環磷酰胺致大鼠附睪結構和功能改變的拮抗作用，能明顯升高精子存活率，可減輕化療造成的附睪損傷，對生殖功能具有保護作用[33]。淫羊藿提取物可顯著增加精子數量、提高精子活動性，以及抗氧化酶活性，可提高活性氧所致膜功能損傷的人類精子活性、精子尾部膨脹率和頂體完整率，降低MDA含量，改善精子超微結構[34-36]。

5 結語

淫羊藿具有產生性興奮的特殊生理作用，CO-環鳥苷酸-磷酸二酯酶5(NO-cGMP-PDE5)通路在抗勃起功能障礙中起關鍵作用，對陰莖海綿體平滑肌的抗纖維化、抗氧化和保護作用能減少其凋亡在抗勃起功能障礙中起重要作用，調節性激素、促性腺激素的分泌，保護性器官和性腺的作用等，總之，淫羊藿在抗勃起功能障礙中具有多效應、多環節的綜合作用。隨著現代醫學方法研究其分子水平的深入，相信能進一步闡明淫羊藿抗ED的分子機制。淫羊藿壯陽的應用在我國具有悠久的傳統，療效確切。目前市面上的產品多為復方中藥制劑或形形色色的保健品，真正藥劑學方向的新產品開發遠遠滯后于藥理學研究，淫羊藿抗ED藥品的開發還處于起步階段，開發相應功能的新藥應為今后其發展的新方向和新任務，加快室驗與臨床應用的轉化。我國人口基數大，人群需求量也大，拓展淫羊藿抗ED的新藥具有廣闊的市場前景。

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