IL-13Rα2作為功能受體介導信號轉導的研究進展*

金 旗， 熊麗霞

(南昌大學 1基礎醫學院病理生理學教研室， 2第一臨床醫學院2010級，江西 南昌 330006)

IL-13主要是由活化T細胞產生的12 kD的多效性細胞因子。IL-13和IL-4蛋白在氨基酸序列上有30%的同一性[1]，前者可在B淋巴細胞、內皮細胞、單核細胞等諸多細胞中通過由IL-4Rα、IL-13Rα1和IL-13Rα2組成的復雜受體系統發揮效應。IL-13Rα1單獨和IL-13結合能力很弱，但與IL-4Rα形成異源二聚體后卻可形成高親和力的IL-13受體復合物，并激活Janus蛋白激酶/信號轉導子及轉錄激活子(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription, JAK/STAT)信號通路發揮功能。目前已證實IL-13與多種疾病如腫瘤、纖維化密切相關[2]。IL-13Rα2比IL-13Rα1更易與IL-13結合，所以它能與IL-13Rα1競爭IL-13并阻斷JAK/STAT通路介導的纖維化過程, 又由于胞漿尾很短而被視為“誘餌受體”。最近研究[3]表明在相關模型中其可以通過AP-1/TGF-β等通路發揮信號功能并最終導致纖維化。此外，IL-13Rα2在腫瘤細胞中高表達，因此，很有可能以IL-13Rα2為特異性的靶向受體來探索腫瘤治療新方法。

1 IL-13Rα2的基因結構

IL-13Rα2最初是從CaKi-1人腎透明細胞癌細胞系獲得。人類IL-13Rα2基因啟動子位于染色體Xq13.1-q28(NCBI 2003)，包含3個TATA盒、1個CCAAT位點,以及NFAT1、AP-1 (c-Jun和c-Fos)、AP-2、GABP、OCT1、GATA3、PRE、C-ETS1等轉錄因子結合域，NFAT和ETS/GABP可與鄰近的AP-1位點相結合，這種相互作用可能會致使正常人體組織和腫瘤細胞IL-13Rα2的特異性表達。甲基化作用檢測分析顯示IL-13Rα2的表達主要受轉錄水平的調節而并非基因啟動子區CpG二核苷酸甲基化作用的結果。基因缺失分析進一步證實一段包含有AP-1、活化的T細胞核因子和AP-2結合位點、長度為64個堿基對的順式作用元件對于IL-13Rα2基因啟動子的活化至關重要。人類IL-13Rα2基因由14 kb的11個外顯子組成，mRNA全長1.5 kb，與Northern分析IL-13Rα2 mRNA報告結果相當符合[4]。人類IL-13Rα2基因的開放閱讀框中第5至1 192位核苷酸區域編碼380個氨基酸的多聚肽，包括1個26個氨基酸組成的信號肽、1個跨膜區和1個短的胞漿尾[5]。

2 IL-13Rα2的表達

IL-13Rα2是相對分子質量約為56 000的糖基化蛋白，包含380個氨基酸。鼠和人類的IL-13Rα2蛋白序列有59%的相似性[6]。研究表明IL-13Rα1 和 IL-13Rα2的胞外區均由3個Ⅲ型纖維連接蛋白結構域組成，從氨基末端編號分別為D1、 D2和 D3，在D2結構域，4個保守的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，在D3結構域，1個WSXWS模序定位于羧基末端，它們對于配體的正確定位和與受體的結合至關重要。D1是人類IL-13Rα2而不是IL-13Rα1的表達所必需的，但是對人類IL-13與IL-13Rα1結合很重要，D1參與IL-13Rα2的表達機制仍未弄清。在D1區缺失突變體中，人類IL-13Rα2的D2和D3不能維持其空間結構[7]。IL-13Rα2對IL-13的親和力比IL-13Rα1強，且其胞漿尾很短因而缺乏信號功能，被認為僅發揮“誘餌受體”的作用[8]，它和IL-5Rα在基因水平上有50%的序列同源性[1]。人類的IL-13Rα1和IL-13Rα2的胞外區有大約33%的同源性和21%的相似性[7]。IL-13Rα2的胞內區還有17個氨基酸殘基，缺乏Box 1 和 Box 2信號模體，這些模體是各種細胞因子和JAK發生相互作用并進一步轉導下游信號的關鍵部位，人類的IL-13Rα2包含1個假定共識的Y369PKM位點，很可能作為含有SH2-信號分子的結合位點[9]，IL-13Rα2的胞漿尾可能和JAK1、IL-4Rα等信號分子相互作用，因此可以阻斷IL-4介導的STAT6的激活，上調IL-4介導的STAT3的活性，但至今未發現IL-13Rα2和STAT3之間直接相互作用的機制[10]。

3 IL-13Rα2的產生和分布

研究證實IL-13Rα2可以由IL-4和IL-13等細胞因子[11]、寄生蟲感染、致敏性過敏原誘導產生。IL-13Rα2在腎細胞癌、人類神經膠質瘤、艾滋病卡波西肉瘤、人頭頸癌、乳腺癌、人小兒腦瘤、卵巢癌、口腔鱗狀細胞癌、肝癌、腎上腺皮質癌、胰腺導管腺癌、潰瘍性結腸炎或結直腸癌腸上皮細胞、滑膜成纖維細胞等高表達，IL-13Rα2不僅可以表達于各種癌細胞中，也可以表達于少數正常的組織器官，如人的睪丸[12]。在鼠腦、腎臟、第7天的胚胎中發現了大小為1.5 kb和2.1 kb的2個IL-13Rα2 mRNA轉錄產物，在IL-13刺激下，肝、肺、胸腺、大腦、心臟也有低表達[9]。在角質細胞中，IL-4 或IL-13引發的STAT6、 ERK、 p38 MAPK通路參與誘導IL-13Rα2的表達。此外，p38 MAPK的激活可維持mRNA的穩定性。在絕大對數細胞中，IL-4 或IL-13 不能有效地激活ERK 和 p38 MAPK，因而IL-4/IL-13誘導的p38 MAPK活化可能解釋角質細胞和其它的細胞系在IL-13Rα2調節上的不同[11]。有數據表明在人類支氣管成纖維細胞中IL-13Rα2可以負反饋調節IL-13 和 IL-4的信號轉導[13]，IL-10和IFN-γ也可以增強IL-13Rα2的表達，在適當的情況下IFN-γ可同時減少IL-13Rα1的表達[14]。人鼻息肉、肺和皮膚的成纖維細胞中TNF-α 和IL-4可在轉錄水平和翻譯水平上協同上調細胞表面的IL-13Rα2的表達[15]。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)可通過磷脂酶D、c-Jun氨基末端激酶/核轉錄因子激活蛋白-1等信號通路誘導IL-13Rα2的表達和釋放，LPA預處理人類支氣管上皮細胞可以下調胞內的IL-13信號[16]。

4 IL-13Rα2的亞型轉換

IL-13Rα2有細胞表面型、胞內型和胞外可溶型3種存在形式，且這3種形式之間可以相互轉換，3種形式的相對量不依靠總體表達水平變化而變化，也就是說，總水平的表達并不影響它們的分布，但當炎癥發生時情況就不同了[17]。據報道，人類血清中缺乏可溶性的IL-13Rα2(sIL-13Rα2)，但在鼠血清和尿中檢測到了與IL-13有高親和力的sIL-13Rα2，并且在過敏炎癥情況下可上調。膜型IL-13Rα2(mIL-13Rα2)和sIL-13Rα2的形成機制在鼠和人類中相當不同，人IL-13Rα2可能通過MMPs/MMP-8裂解mIL-13Rα2而形成，說明IL-13Rα2生物功能是有限的，也說明了mIL-13Rα2在人類免疫中的重要作用[18]。mIL-13Rα2可能有信號功能[3]，sIL-13Rα2可抑制IL-13的效應。重組的sIL-13Rα2-Fc融合蛋白可以結合并中和IL-13[18]。IL-13Rα2的3種形式的比例在炎癥狀態下會發生變化，Daines等[19]證實IL-13Rα2主要存在于細胞內，在IFN-γ的刺激下不需要蛋白合成就可以迅速從胞內移向細胞表面。持續性的胰島素刺激可降低細胞內IL-13Rα2的總量，胰島素介導的膜裂解反應可能導致胞內的IL-13Rα2向細胞表面移動，從而為胞內和細胞表面的IL-13Rα2存在相互轉換關系提供證據[17]。短暫的霉菌和塵螨過敏原刺激會導致sIL-13Rα2的釋放，不會影響細胞表面IL-13Rα2的水平，但是會降低胞內IL-13Rα2的整體水平，因而抑制IL-13反應，但長時間刺激又會導致sIL-13Rα2的降解，增強了IL-13反應[20]。最新研究表明，在塵螨刺激后，肺上皮細胞過表達的mIL-13Rα2會增加黏液的產生，促進過敏性炎癥[21]。

5 IL-13Rα2介導的信號通路

大量研究表明，IL-13Rα2并不通過經典的STAT6通路發揮其功能，但是卻可以抑制IL-13和IL-4介導的STAT6信號，在體內實驗中IL-13通過IL-13Rα2以一種STAT6非依賴性的、AP-1依賴性的方式誘導TGFB1基因啟動子的激活，最終導致炎癥和纖維化的產生[3]，并且上文提到IL-13Rα2可與IL-4R發生相互作用活化STAT3從而介導細胞的存活效應。數據顯示IL-13Rα2可以調節IL-13和IL-4的水平，它很可能通過自分泌或旁分泌的方式作用于IL-13受體相關的配體。在很多模型中都觀察到了IL-13Rα2發揮其信號功能。

5.1惡唑酮誘導的結腸炎和博來霉素誘導的肺纖維化模型 IL-13通過mIL-13Rα2刺激包含c-Jun和Fos相關抗原2(Fos-related antigen 2,Fra-2)的AP-1變體，繼而引發TGFB1啟動子的轉錄，誘導TGF-β1的產生，IL-13Rα2基因沉默和阻斷IL-13Rα2信號可導致惡唑酮誘導的大腸炎中TGF-β1的產生和博來霉素誘導的肺纖維化中膠原纖維沉積的顯著減少，在這2個模型中均有高水平的TGF-β1產生。MM6細胞在轉染了TGF-β1熒光報告質粒但并不轉染可表達IL-13Rα2的質粒后，對IL-13和TNF-α的刺激沒有反應，但一旦轉染了可表達IL-13Rα2的質粒后，MM6細胞可對IL-13和TNF-α的刺激起作用，熒光信號陽性。轉染表達切去胞內尾的IL-13Rα2的質粒后，MM6細胞不產生TGF-β1，熒光報告呈陰性，表明IL-13Rα2介導的信號通路對IL-13誘導的TGF-β1的產生是不可或缺的[3]，IL-13Rα2可能通過胞內尾發揮信號作用。

5.2結腸纖維化模型 IL-13Rα2信號通路是炎癥、纖維化和三硝基苯磺酸誘導的慢性大腸炎(TNBS-colitis)模型中纖維化的基礎。TNBS-colitis以短暫的Th1 T細胞主導的大腸炎期、持續的Th17 T細胞主導的大腸炎期、后期Th17 T細胞主導的伴隨纖維化的大腸炎期為特征。IL-13結合IL-13Rα2后引發結腸中復雜的纖維化進程，包括TGF-β1的激活、IGF-1和EGR-1的表達、肌成纖維細胞的凋亡和肌成纖維細胞膠原的產生。IL-13Rα2的產生和由它介導的信號可以被IL-13Rα2-Fc阻斷，IL-13Rα2-Fc、IL-13Rα2特異性的siRNA或抗TGF-β1生成等方式均可阻斷TGF-β1的表達和膠原的形成[22]。

5.3同種異體移植纖維化模型 同種異體移植纖維化一直是包括心臟移植在內的幾乎所有器官移植難以克服的問題，IL-13/TGF-β1的相互作用被認為是誘發炎癥和免疫紊亂中纖維化產生的關鍵。Brunner等[23]表明IL-13通過IL-13Rα2誘導TGF-β1的產生并增加了小鼠模型中心臟同種異體移植物內膠原纖維的沉積，最終導致移植物纖維化，IL-13Rα2 siRNA阻斷IL-13/TGF-β1的相互作用可以抑制心臟移植物的纖維化。IL-13Rα2有望成為器官移植中阻斷纖維化進程的靶向分子。

5.4氣道上皮修復模型 Allahverdian等[24]證明IL-13Rα2/Fra-2介導的IL-13信號參與HB-EGF的合成和氣道上皮的修復，機械性的損傷刺激后，可檢測到細胞內Fra-2的表達，但是卻不能檢測到磷酸化的STAT6的表達，用抗體特異性中和IL-13Rα2可導致HB-EGF合成釋放的抑制和氣道上皮修復受阻。IL-13可通過IL-13Rα2/AP-1介導氣道上皮修復，但通過IL-13Rα1激活下游的STAT-6/EGR-1最終導致重建反應的發生[25]。

5.5IL-13Rα2-精氨酸酶2(arginase 2,Arg2)信號通路介導的肺動脈高壓 研究表明IL-13可能參與肺動脈高壓的病理過程，但是缺乏直接證據，Cho 等[26]通過siRNA技術進行小鼠體內外實驗證明，在Arg敲除的IL-13過表達的轉基因小鼠中肺動脈厚度和右心室收縮壓降低，同時NO的產生也增加，重組的IL-13刺激肺動脈血管平滑肌的增生依賴于Arg2,IL-13Rα2 siRNA沉默會導致Arg2表達減少并抑制肺動脈血管的增生，IL-13可以通過IL-13Rα2-Arg2依賴的信號通路介導肺動脈高壓的形成，阻斷該通路可能靶向治療肺動脈高壓性疾病。

5.6腫瘤的侵襲、轉移和監視 Fujisawa等[27]觀察到IL-13刺激可增強IL-13Rα2陽性細胞ERK1/2、AP-1 和MMP的活性，但在IL-13Rα2陰性細胞不能產生同樣的效果。AP-1和 ERK1/2的活化僅發生在IL-13Rα2質粒轉染的OVCAR-3細胞或在IL-13刺激后自然過表達的IGROV-1細胞，但在空白OVCAR-3細胞組和IL-13Rα2敲除的IGROV-1細胞中未檢測到。IL-13Rα2是IL-13的關鍵受體，可以通過MAPK/AP-1通路介導MMPs的產生，進而引發卵巢癌腫瘤和HS766T胰腺腫瘤向淋巴結和腹膜轉移。IL-13Rα2在腫瘤細胞高表達，所以可以作為一個生物標志物，使用IL-13PE等特異性毒素靶向定位于該受體可減輕腫瘤負荷并延長患病動物的壽命[28]。IL-13通過IL-13Rα2介導信號轉導，在胰腺癌中通過AP-1通路促進 TGF-β1的產生，誘導纖維化，可能導致腫瘤的結構形成和轉移[29]。盡管IL-13Rα2可介導多器官纖維化和腫瘤的侵襲轉移，但它也有腫瘤免疫監視功能。受腫瘤抗原刺激的自然殺傷T細胞可產生IL-13，然后通過IL-13Rα2 作用于Gr-1細胞誘導TGF-β1的產生，然后TGF-β1抑制參與腫瘤免疫監視的CD8+T 細胞。實際上IL-13Rα2的信號在CD11chighGr-1intermediate細胞中有利于腫瘤的生長，但在CD11chighGr-1high細胞卻不一樣[30]。

6 IL-13Rα2相關的靶向治療

IL-13Rα2在正常組織中不表達或低表達，但在IL-13Rα2陽性的腫瘤中相對高表達，所以利用IL-13Rα2為靶向的藥物治療腫瘤是合理的。IL-13-PE是由人類IL-13和突變假單胞菌外毒素組成的嵌合蛋白，可以導致細胞死亡和腫瘤壞死。IL-13-PE治療已被證實在很多疾病中有效果，比如IL-13Rα2陽性腎上腺皮質癌、胰腺癌、鱗狀頭頸細胞癌[31]、腎細胞癌、胰腺導管腺癌、惡性神經膠質瘤等。這種重組的蛋白即使在低濃度下也對IL-13Rα2陽性的腎細胞癌有極高的殺傷作用，IL-13-PE殺傷腫瘤的機制在頭頸部鱗狀細胞癌和膠質瘤的體內外實驗中得到了探究。IL-13-PE誘導腫瘤凋亡通過2條途徑：促凋亡細胞因子介導的經典途徑和線粒體細胞色素C氧化酶途徑[32]。IL-13Rα2的DNA疫苗結合IL-13-PE綜合療法可能產生抗腫瘤的CD4+和CD8+T細胞的免疫反應，并消除骨髓衍生抑制細胞和調節性T細胞的反應，進一步增強了抗IL-13Rα2表達陽性腫瘤效應。骨髓衍生抑制細胞是異源性的未分化細胞的總稱，這些細胞表達CD11b和Gr-1，造成患腫瘤小鼠和人的T細胞功能障礙，它們可減少抗原特異性的CD8+T的增殖、促進T細胞的凋亡、促進T細胞耐受、改變活化T細胞分泌的細胞因子的總量[33]。由IL-13和突變短形式的白喉毒素(diphtheria toxin， DT)組成的重組IL-13細胞毒素(DT389-hIL13-13E13K)在體內外均具有有效的抗瘤效應[34]，在殺傷肝癌細胞中扮演關鍵角色。非酒精性脂肪性肝炎病人的肝星狀細胞在肝竇損傷時表達高水平的IL-13Rα2，IL-13-PE38治療小鼠可使纖維化程度大幅度下降和肝酶譜降低。IL-13-PE靶向作用于IL-4和IL-13反應細胞可有效抑制血吸蟲卵肉芽腫的形成和相關的纖維化進程[1]。如上所述，IL-13Rα2在多形性膠質母細胞瘤中高表達，所以沉默IL-13Rα2可以促進膠質母細胞瘤細胞死亡，機制如下：IL-13引發15-LOX-1/13-HpODE/PPARγ胞內信號級聯反應，促進腫瘤細胞的凋亡。與IL-13高親和力的IL-13Rα2可以作為誘餌受體抑制IL-13誘發的正常細胞反應，從而抑制腫瘤細胞的凋亡，促進腫瘤的生長[35]。

7 展望

IL-13Rα2在很長一段時間里被認為僅發揮“誘導受體”的作用，2001年Lee等[36]發表的研究結果顯示小鼠肺中選擇性的過表達IL-13最終導致肺的纖維化，這種纖維化和TGF-β1的激活有關，從此大量研究開始探索IL-13Rα2的信號功能和IL-13誘導TGF-β1的產生機制。在2006年，Fichtner-Feigl等[3]在《自然》雜志上報道IL-13通過IL-13Rα2介導的信號通路參與TGF-β的產生和組織器官的纖維化，人們才慢慢認識到IL-13Rα2的信號功能。IL-13Rα2可導致肝、肺、結腸等器官的纖維化，由于體內外環境的差異，IL-13Rα2在不同的器官有不同的效應，尤其是器官的纖維化，相關機制并未完全被闡明。促纖維化和抑制纖維化看似相互矛盾，但我們認為它們并不沖突。IL-13Rα2很有可能在纖維化中扮演雙重角色。一方面IL-13Rα1/IL-4Rα復合物通過JAK1/STAT 通路介導纖維化的產生，IL-13Rα2可以作為“誘餌受體”抑制這一效應從而抑制纖維化；另一方面，IL-13Rα2可能通過AP-1/TGF-β通路促進纖維化，促纖維化和抑制纖維化之間可能存在一個平衡，一旦平衡被打破，很可能導致疾病進程的變化。在低濃度的IL-13的刺激下，IL-13Rα2/AP-1/TGF-β介導的促進纖維化占優勢，高濃度IL-13條件下，IL-13Rα1/IL-4Rα介導的致纖維化作用占優勢，隨后在IL-13的刺激下IL-13Rα2的表達增加，IL-13Rα2作為誘餌受體抑制纖維化。除了人類睪丸以外，正常組織中幾乎不表達或低表達IL-13Rα2，但是在腫瘤細胞中卻有IL-13Rα2的過表達，如果在人體正常組織中發現IL-13Rα2的高表達，很有可能該組織中存在瘤性病變，檢測出該組織的IL-13Rα2表達水平可為惡性腫瘤的早期發現提供新方法。近些年來，IL-13Rα2已經作為一個新的靶向目標應用于腫瘤免疫毒素治療，也觀察到了強有力的抗腫瘤效果，基于IL-13細胞毒性的融合蛋白并不會損傷正常的IL-13Rα2表達陰性的組織，但可以特異性地殺傷腫瘤細胞。單克隆抗體、IL-13-PE 和 DT389-hIL13-13E13K等治療藥物有一定功效，它們可與腫瘤表面特定表達的、介導自身生長信號抑制的分子靶向結合，從而使腫瘤細胞凋亡。單一的癌癥治療方法效果不顯著，所以將腫瘤免疫毒素療法同RNA干擾技術、免疫治療或傳統治療如化療、放療等結合起來綜合治療癌癥是一個非常不錯的方法。例如，替莫唑胺(抗腫瘤藥)、手術和放療的結合極大程度地促進了高分級膠質瘤的治療。隨著進一步的研究，IL-13Rα2的特性和作用機制將會逐漸被闡明，有望發現治愈癌癥、解除人類疾苦的新方法。

[參 考 文 獻]

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