膽固醇酯轉移蛋白抑制劑治療冠心病的研究進展

王赟赟 李 彤 劉迎午

(天津市第三中心醫院心臟中心，天津 300170)

流行病學和臨床試驗〔1〕已證實，血脂障礙是誘發冠心病的最重要危險因素，而血脂障礙中最關鍵的是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。目前，降低LDL-C仍然是減少心血管疾病危害的主要治療手段。但近年來研究〔2〕發現，盡管大多數患者接受當前心血管病的標準治療，包括使LDL-C達標，加強控制血壓和血糖等，但仍剩留大血管事件高風險。HDL-C是大血管剩留風險重要原因之一，膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑是一類新型調脂藥，不僅可以顯著升高HDL-C及載脂蛋白A(Apo-A)的水平，而且可以明顯降低LDL-C水平。它在調節血脂、降低冠心病的危險性方面發揮著重要作用，目前已經成為治療冠心病的一個潛在的靶點。本文就其在冠心病治療領域的研究進展做一綜述。

1 CETP及其抑制劑概念

CETP是一種血漿糖蛋白，在被稱為膽固醇酯逆向轉運過程中，可以從HDL-C上把膽固醇酯轉移到其他脂蛋白上。抑制這個蛋白可以升高HDL-C的水平，因此一直是抗動脈粥樣硬化藥物的開發靶點。研究發現人遺傳性缺失CETP造成HDL-C水平顯著升高，LDL-C水平中等程度下降，這個發現引發了CETP抑制劑藥物的研發〔3〕。CETP抑制劑可以和他汀類藥物聯合，既升高HDL-C又降低LDL-C，從而使血脂得到雙向調節〔4〕。

目前抑制CETP主要有兩種途徑：一是通過注射疫苗，使機體產生相應的自身抗體；通過疫苗注射產生抗體抑制CETP的有效性先是在高脂兔身上得到了驗證，它能夠升高HDL，減少主動脈粥樣硬化斑塊。接著這種方法又被試用于人體。二是通過服用CETP抑制劑，達到抑制CETP的目的。

日本的研究人員〔5〕首先開展了CETP 抑制劑的研究，隨后羅氏、輝瑞和默克等大型制藥公司也相繼進入該研究領域。目前已經報道了大量不同結構類型的有機小分子CETP抑制劑，有些已經進入臨床研究的高級階段，生物技術來源的CETP抑制劑，如疫苗和單克隆抗體，也在進行臨床研究和開發。

2 CETP抑制劑的基礎及臨床研究

2.1JTT-705 JTT-705(dalcetrapib，羅氏/日本煙草公司) 是CETP的不可逆抑制劑，它通過與CETP蛋白分子中的半胱氨酸殘基形成二硫鍵發揮抑制作用。在Ⅰ期試驗中，與對照組相比，連續14 d每天服用600 mg或900 mg JTT-705的受試者，其HDL-C升高40%～45%，LDL-C降低15%～20%〔6〕，且耐受性良好，未見嚴重的毒副作用。另一項研究將JTT-705與普伐他汀聯合應用，4 w后CETP活性可降低30%，HDL-C升高28%，LDL-C降低5%，這表明聯合用藥也具有良好的安全性及耐受性〔7〕。

在Ⅱ期臨床研究中，198 例具有中等程度高脂血癥的患者分別接受3種劑量JTT-705 治療4 w，高劑量組導致HDL-C升高37%，并使LDL-C降低7%〔8〕。JTT-705的大型Ⅲ期臨床研究(dal-OUTCOME研究)于2008年4月啟動〔9〕，預計于2013年公布其15 600例患者的心血管終點結果，這將對JTT-705做出最終裁決。 然而2012年5月羅氏宣布，放棄了JTT-705的開發。因對dal-OUTCOMES的重要Ⅲ期試驗進行了中期評估，發現JTT-705在提高HDL-C方面缺乏療效。dal-OUTCOMES試驗及所有相關研究項目提前終止。

2.2Toretrapib Torcetrapib是比JTT-705更有效的CETP抑制劑。盡管CETP抑制劑Torcetrapib能有效地促進HDL-C增加，但是在一項大的臨床試驗中卻失敗了。在臨床試驗評估其對動脈粥樣硬化患者脂類的影響中，因增加心血管事件而導致過高死亡率，最終退出后續研發〔4〕。

2006年12月輝瑞公司向FDA報告Torcetrapiol臨床Ⅲ期研究(ILLUMINATE)試驗時稱，這項有15 000例冠心病高風險病人參加的試驗剛開展一年多就被迫停止，因為較之單純阿托伐他汀治療，病人在接受Torcetrapib+阿托伐他汀聯合治療后死亡、心肌梗死、心絞痛、血管再生、心力衰竭增加〔10〕。ILLUSTRATE試驗顯示，接受Torcetrapib治療后病人的主終點(粥樣斑塊體積百分比的變化)并無改善，但是對次終點的分析提示它可能有一定益處。較單純阿托伐他汀組，Torcetrapib+阿托伐他汀組粥樣斑塊總體積明顯改善，大量病變冠狀動脈節段的斑塊體積也呈現改善趨勢，病人LDL-C水平降低20%，而HDL-C水平則升高61%。聯合治療組未能達到預期的實質性改善，其可能原因在于：①Torcetrapib的關閉靶標毒性效應，對斑塊體積有不良作用；②CETP抑制產生的HDL顆粒功能障礙〔10〕。在ILLUSTRATE試驗中，Torcetrapib使平均收縮壓增加4.6 mmHg，比其在Ⅱ期臨床試驗中增加得多。Torcetrapib增高血壓的效應極可能不是藥物本身的機制，因為在CETP遺傳缺陷的病人體內并無此效應。盡管對Torcetrapib的臨床和冠狀成像研究未能取得令人滿意的結果，卻發現了該藥的部分由非機制相關的原因引起的毒副作用。無證據表明CETP抑制將導致動脈粥樣硬化斑塊的惡化，甚至在第2次測量斑塊體積時有所改善，這一發現為今后此類藥物的研發帶來一線曙光。

2.3Anacetrapib Anacetrapib是由美國默克公司研發的口服小分子噁唑烷酮類，它是選擇性的CETP抑制劑。以健康志愿者和高血脂患者為對象的臨床研究表明，Anacetrapib 能安全、有效地調節冠心病及冠心病高危患者的脂質水平，且對不良反應患者耐受〔11，12〕。Anacetrapib不僅可以顯著升高HDL-C及Apo-A的水平，而且可以明顯降低LDL-C水平。鑒于本品與Torcetrapib具有相同的作用機制，研究者擔心Anacetrapib也會存在Torcetrapib樣的不良反應。但結果表明，經過Torcetrapib給藥的實驗動物，體內的醛固酮水平增高，這種激素可以提高血壓，但Anacetrapib并未出現這個現象，Torcetrapib的不良反應與CETP 抑制劑無關〔13，14〕。

目前Anacetrapib已進入Ⅲ期臨床研究〔15〕。一項為期18個月、國際多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機Ⅲ期臨床試驗(DEFINE試驗)，納入1 623 例冠心病或冠心病高危患者。受試者每天服用 Anacetrapib 100 mg+他汀類藥物。24 w后，受試者血液中LDL-C水平從81 mg/dl 降至45 mg/dl(40%，P<0.001)，安慰劑組從82 mg/dl 降至77 mg/dl；HDL-C 水平從41 mg/dl 升至101 mg/dl(138%，P<0.001)，安慰劑組從40 mg/dl升至46 mg/dl。在主要安全性指標上，治療組和安慰劑組無顯著差異。本品未出現像Torcetrapib 樣的血液化學和血壓的不良反應〔16〕。與Torcetrapib 相比，Anacetrapib 不會改變血壓、電解質水平、血清醛固酮水平，也不會增加心血管事件的發生〔17〕。

2.4Evacetrapib Evacetrapib是由美國禮來公司研發的CETP抑制劑。EvacetrapibⅡ期隨機試驗表明，該藥單用或與他汀類聯用均具有明顯降脂效果，且未見主要安全性問題。該研究共納入398例高LDL-C或低HDL-C患者隨機接受安慰劑、Evacetrapib單藥治療、他汀類治療或他汀類聯合Evacetrapib 治療12 w。結果顯示，Evacetrapib單藥治療升高HDL-C和降低LDL-C水平作用均呈劑量依賴性，Evacetrapib合并辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治療LDL-C水平分別降低46%、48%和52%，HDL-C水平分別升高87%、80%和 94%，均呈非常顯著性差異。合并他汀類治療后，LDL-C水平進一步降低32%～42%。亞組分析表明，Evacetrapib單藥治療HDL-C升高最大受益者為基線HDL-C水平較低和甘油三酯較高的年輕患者；LDL-C降低最大受益者為基線HDL-C水平較低的年輕患者。安全性方面，Evacetrapib單藥治療組與聯用他汀類組相比，在收縮壓或舒張壓及腎臟、肌肉或肝臟毒性相關生化指標方面均未見不良事件或嚴重不良事件顯著增加〔18〕。此外，也未見此前同類新藥Torcetrapib對醛固酮或皮質醇水平的不良影響。而且，Evacetrapib 500 mg與Anacetrapib 100 mg在提高HDL-C和降低 LDL-C方面效果相似，但前者降低甘油三酯作用更優。

鑒于此前Torcetrapib出現安全性問題，而此次試驗沒有發現主要安全性問題征兆，對CETP抑制劑研發是一種極大的鼓舞，但尚有待臨床預后試驗確認該類藥物是否能降低心血管風險〔19〕。

鑒于CETP結構復雜，研究的關鍵問題是確定CETP抑制劑與心血管風險降低之間是否呈線性關系，盡管推測更有可能呈曲線關系。而Nilcholls等〔20〕研究顯示Evacetrapib每日劑量為30、100和 500 mg時，CETP抑制作用分別達到50%、70%和 90%。除確定最佳劑量外，研究者還確定了最佳受益患者。雖然正在進行的EvacetrapibⅡ期臨床試驗(REVEAL)試驗〔20〕也將提供一些線索，但REVEAL試驗排除了LDL水平>100 mg/dl的患者，因而仍難確定LDL升高患者是否是大劑量他汀類治療的最大受益者。目前的結果對評價Evacetrapib療效和安全性的Ⅲ期臨床實驗建立了基礎。

綜上，關于CETP抑制劑聯合常用的他汀類藥物的療效和安全性還缺乏大規模試驗研究。不同類型的CETP抑制劑對于HDL-C的各亞型的作用可能不同，故臨床預后不同。CETP抑制劑在治療冠心病的抗炎、抗栓方面的作用及其對HDL-C各亞型的作用有待深入研究。

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