晚期胃癌腹腔灌注化療的研究進(jìn)展

唐鳳嬌 姚 程 王軼卓 夏誠誠 王 暢

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林 長春 130021)

胃癌的發(fā)病率居全世界惡性腫瘤第四位，死亡率居第二位〔1〕。胃癌因早期表現(xiàn)較隱匿，易被忽略，發(fā)現(xiàn)時常常已為晚期，已失去手術(shù)治療的機(jī)會，故療效差、生存期短。侵襲及轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗、病人死亡的主要原因。腹膜是胃癌常見的轉(zhuǎn)移部位，胃癌患者術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)50%左右〔2〕，自然生存期只有3.1個月〔3〕。發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的患者，往往因大量的腹水、粘連梗阻等情況導(dǎo)致患者生活質(zhì)量極差，并且常規(guī)全身化療治療效果差，上述癥狀難以得到有效控制。腹腔內(nèi)化療主要通過增加藥物與腫瘤的接觸面積，加深化療藥物在腫瘤組織中的浸潤深度，提高局部藥物濃度，減輕化療藥物對機(jī)體的毒性作用等明顯的藥代動力學(xué)特點(diǎn)而具有獨(dú)特的優(yōu)勢，并已在治療腹盆腔實(shí)體瘤、控制惡性腹水及腹腔轉(zhuǎn)移灶方面取得較好的療效。腹腔化療已經(jīng)成為消化道腫瘤術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要手段之一。

1 胃癌腹腔內(nèi)化療的理論基礎(chǔ)

1.1胃癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制 胃癌術(shù)后腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移機(jī)制主要涉及“種子-土壤”學(xué)說〔4〕以及Sugarbaker等〔5〕提出的“細(xì)胞誘陷假說”，它們闡述了胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的形成，在理論上解釋了應(yīng)用灌注化療的可行性。其主要涉及以下幾點(diǎn)：①浸潤漿膜的胃癌細(xì)胞尤其是未分化胃癌細(xì)胞，相互黏附能力減弱，浸潤出漿膜層直接脫落入腹腔；②手術(shù)過程中切緣黏膜處腫瘤細(xì)胞脫落、淋巴管損傷和癌周靜脈外滲等使癌細(xì)胞進(jìn)入腹腔，這些脫落于腹腔的癌細(xì)胞形成復(fù)發(fā)的“種子”。③手術(shù)解剖等機(jī)械性損傷使腹膜間皮下結(jié)締組織暴露，形成癌細(xì)胞種植的“土壤”。④創(chuàng)傷后炎性滲出的纖維素在切除部位及受損腹膜表面形成一種基質(zhì)，捕獲游離的腫瘤細(xì)胞，使之逃避宿主防御機(jī)制。

1.2腹腔內(nèi)化療的由來和發(fā)展 腹腔內(nèi)化療起始于20世紀(jì)50年代，1955年Weiberger等提出將氮芥注入腹腔治療癌性腹水，以后這種治療也應(yīng)用于腹腔內(nèi)實(shí)體腫瘤，但因與治療有關(guān)的局部毒性(主要是腹痛)多見，且腫瘤體積縮小又有限，因此這項(xiàng)治療未能廣泛開展。1970年美國國立癌癥研究提出腹腔化療，用小容量化療液腹腔注射控制卵性腹水開始應(yīng)用于卵巢癌的治療。而胃癌腹膜轉(zhuǎn)移最早應(yīng)用于1971年，主要針對容易發(fā)生癌細(xì)胞腹膜播散的T3、T4期胃癌患者。直到1980年Speryer在大腸癌患者體內(nèi)研究了大劑量大容積抗癌藥腹腔內(nèi)化療藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型，才為腹腔內(nèi)化療奠定了理論基礎(chǔ)。1988年Fujimoto發(fā)現(xiàn)熱療能增加抗癌藥療效，首次利用手術(shù)加腹腔持續(xù)熱灌注技術(shù)治療胃腸道惡性腫瘤，豐富了腹腔內(nèi)化療的理論和內(nèi)容，使這一治療得到了廣泛的重視。

1.3腹腔內(nèi)化療的藥代動力學(xué)特點(diǎn) 腹腔化療是一種高選擇的區(qū)域化療，對于治療癌性腹水，尤其是體能狀態(tài)相當(dāng)差、難以耐受強(qiáng)化療的患者，它與全身化療相比具有明顯的優(yōu)勢〔6〕：①腹腔內(nèi)給藥可使藥物與腹腔臟器及腹膜直接接觸，可以直接提高局部的藥物濃度，增加抗腫瘤藥物對腹腔游離癌細(xì)胞和術(shù)后殘余微小病灶的殺傷作用；②腹腔化療，大部分藥物都經(jīng)門靜脈吸收進(jìn)入肝臟，因而能夠作用于門脈系統(tǒng)中的癌細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)的微小轉(zhuǎn)移灶，而僅有少量的藥物進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生最大限度的藥物劑量耐受性，改善治療效果；③腹腔化療藥物難以通過腹膜-血漿屏障，使得腹腔內(nèi)可以使用大劑量的化療藥物，提高局部藥物濃度，提高療效，而血漿藥物濃度不高，有效降低全身毒副反應(yīng)。基于以上理論基礎(chǔ)，腹腔化療成為胃腸道惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移及肝臟轉(zhuǎn)移的有效治療手段之一。

2 腹腔化療藥物特點(diǎn)

成為一種有效的腹腔化療藥物應(yīng)具備以下幾個特點(diǎn)〔7〕：①藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物有效殺死腫瘤細(xì)胞；②低的腹腔通透性及小的腹膜刺激性；③較強(qiáng)的穿透腫瘤組織的能力；④能很快從血漿中清除；⑤水溶性強(qiáng)、分子質(zhì)量高的藥物。由于其透過腹膜的彌漫速度較慢，清除緩慢，故作用時間持久，有較好的抗腫瘤效果。

3 腹腔化療的有效性

腹腔化療應(yīng)用于臨床以來，各國學(xué)者對此進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床研究。Shi〔8〕對360例T2-4bN0-3M0的可切除的胃癌患者進(jìn)行研究，術(shù)后隨機(jī)分為單純?nèi)砘熃M和全身化療聯(lián)合腹腔灌注化療組，隨訪49.9個月，兩組的5年總體生存率(OS)分別為42.9%和60.4%,中位無進(jìn)展生存期(PFS)分別為46.2個月和60.5個月，結(jié)果顯示聯(lián)合腹腔灌注化療組5年OS和PFS均明顯優(yōu)于單純?nèi)砘熃M，并且腹膜、腹腔淋巴結(jié)、肝臟等轉(zhuǎn)移率亦明顯降低。Ishigami 等〔9〕進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究表明，靜脈及腹腔聯(lián)合應(yīng)用紫杉醇(PTX)、S-1治療伴腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者，取得了良好的療效，1年OS率達(dá)98%，總反應(yīng)率達(dá)56%，并且毒副反應(yīng)輕，患者耐受性好。腹腔化療能改善靜脈化療無法達(dá)到的腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞陽性和鏡下漿膜轉(zhuǎn)移患者的抗腫瘤效果。同時，對于腹膜和肝臟已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的消化道腫瘤患者，在積極的施行去腫瘤負(fù)荷手術(shù)后應(yīng)用腹腔化療治療，可以改善病人的預(yù)后〔10〕。

4 晚期胃癌伴腹膜轉(zhuǎn)移腹腔灌注常用的化療藥物

針對晚期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移常用化療藥物要滿足兩個主要特點(diǎn)：首先，必須是針對胃癌有效的化療藥物；其次，要符合作為腹腔化療藥物的特點(diǎn)。目前臨床上常用的藥物有羥基喜樹堿(HCPT)、絲裂霉素(MMC)、5-氟尿嘧啶(5-Fu)、鉑類、紫杉類等。

4.1HCPT HCPT是從植物喜樹提取出來的抗菌譜廣的生物堿，是細(xì)胞周期特異性藥物，主要是通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶干擾腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制并引起DNA單鏈斷裂破壞其功能，與其他常用抗癌藥物無交叉耐藥現(xiàn)象。郝仲芳等〔11〕研究卡陪他濱聯(lián)合腹腔灌注HCPT治療晚期30例顯示總體有效率36.7%，腫瘤控制率70%，中位緩解時間持續(xù)8.3個月，中位生存期9.5個月，1年生存率23.3%。

4.2MMC MMC的抗腫瘤機(jī)制主要是烷化作用，可通過彌散作用和毛細(xì)血管吸收兩種途徑作用于腫瘤細(xì)胞。付方現(xiàn)等〔12〕將104例惡性腹腔積液病人分為兩組，治療組58例，MMC+順鉑(DDP)+白細(xì)胞介素2(IL-2)腹腔灌注，完全緩解(CR)28例，部分緩解(PR)25例，CR+PR 915%,對照組46例，DDP單藥腹腔灌注，CR 15例，PR 12例，CR+PR 60%。

4.35-Fu 5-Fu是治療消化道惡性腫瘤不可或缺化療藥物之一，為細(xì)胞周期特異性藥物，能阻礙核酸代謝，干擾DNA合成，為時間依賴性藥物，主要作用于S期，對組織間隙及細(xì)胞膜穿透性好，易穿透腫瘤表面組織。卿三華等〔13〕大劑量大容積5-Fu腹腔灌注后，腹腔濃度顯著高于周圍靜脈血濃度，其峰濃度和平均濃度分別是周圍靜脈血的149倍和84倍。張紅霞等〔14〕采用多西紫杉醇(DOC)聯(lián)合5-Fu腹腔灌注治療晚期胃癌36例，完全緩解2例，部分緩解15例，總體有效率為47.2%，疾病控制率達(dá)80.6%，中位進(jìn)展時間為6.7個月，1年生存率為52.4%。

4.4鉑類藥物

4.4.1DDP DDP為第一代鉑類，仍是目前公認(rèn)的胃腸道腫瘤腹腔化療的金牌藥物，抗癌活性強(qiáng)，抗癌譜廣，其作用機(jī)制主要為注入腔內(nèi)化療藥物透過細(xì)胞間孔向腫瘤組織滲透，對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞不良反應(yīng)，同時腔內(nèi)的藥物在吸入體循環(huán)后可再次到達(dá)腫瘤組織，從而對腫瘤產(chǎn)生殺傷作用〔15〕。耳、腎、神經(jīng)毒性及胃腸道不良反應(yīng)顯著。DDP腔內(nèi)給藥濃度為靜脈給藥的2.5～8倍〔16〕，抗癌活性高，有效率為50%～60%〔17〕。Yonemura等〔18〕發(fā)現(xiàn)對于晚期伴有腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者，應(yīng)用PDD/MMC腹腔灌注聯(lián)合化療與單純化療的患者相比提高了PFS及OS。文獻(xiàn)報(bào)道，DDP單藥治療惡性胸腹腔積液有效率在25%～40%〔19〕。

4.4.2卡鉑(carboplatin，CBP) CBP為第二代金屬鉑類絡(luò)合物，為細(xì)胞周期非特異性藥物，抗癌活性較強(qiáng)。主要作用機(jī)制與PDD相同，但胃腸道反應(yīng)明顯低于DDP，CBP在體內(nèi)代謝量極少，不經(jīng)腎小管分泌，這可能是其腎毒性低于DDP的原因，但其血液學(xué)毒性較常出現(xiàn)，與DDP有交叉耐藥。有文獻(xiàn)報(bào)道〔20〕，CBP腹腔給藥，腹腔積液最高濃度和平均濃度分別為股靜脈濃度的139和64倍，門靜脈濃度分別為股靜脈的13.3和6.5倍。Miyagi等〔21〕實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用腹腔灌注和靜脈注射兩種不同的方式給予CBP，24 h時腹腔給藥的腹水中藥物時間曲線下面積(AUC)比靜脈給藥的AUC高17倍。趙波濤等〔22〕應(yīng)用CBP腹腔灌注聯(lián)合口服卡培他濱治療胃癌伴有腹膜轉(zhuǎn)移的病人在腹水控制方面獲得了很好的療效，總體有效率56.7%，中位生存期12.2個月，1年生存率51.1%。

4.4.3奧沙利鉑(OXA) OXA是第三代鉑類，屬于廣譜的細(xì)胞周期非特異性藥物，抗瘤活性強(qiáng)。其作用機(jī)制主要以DNA為作用靶點(diǎn)，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物而作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而中斷DNA合成，最終產(chǎn)生細(xì)胞毒和抗腫瘤活性〔23〕。與DDP無交叉耐藥，且試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在DDP耐藥的腫瘤治療中其仍然有效，與DDP相比與DNA的結(jié)合速度快而牢固，抑制DNA的作用更強(qiáng)，同時腎毒性、心臟毒性、消化道副反應(yīng)明顯減輕，無須水化，可有神經(jīng)毒性、腹膜刺激癥狀等副作用。OXA注入腹腔，除可直接殺傷腹膜及積液中的腫瘤細(xì)胞外，還可使臟壁層腹膜粘連，并減少或減輕靜脈化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)，從而有利于控制惡性腹腔積液的快速發(fā)展〔24〕。研究顯示〔25〕，OXA腹腔用藥時，其腹腔液的AUC是血漿的15倍，腹腔的藥物峰值濃度是血漿的25倍，并且全身不良反應(yīng)如周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率較低。Glehen等〔26〕研究證實(shí)對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌伴有腹膜轉(zhuǎn)移的病人應(yīng)用OXA腹腔灌注化療可以提高腹水控制率，改善患者生活質(zhì)量。

4.4.4洛鉑(LBP) LBP是第三代鉑類，穩(wěn)定性好，抗瘤譜廣，抗瘤活性強(qiáng)，其抗腫瘤機(jī)制與其他鉑類相似，源于形成DNA的鏈內(nèi)和/或鏈間交聯(lián)，阻礙其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄的過程，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期運(yùn)行，達(dá)到抑制腫瘤的目的。國外研究證明，LBP的抗癌活性與DDP和CBP相似，但治療指數(shù)等于或高于DDP和CBP，且對部分DDP和CBP耐藥的腫瘤依然有效〔27〕。 Harstrick等〔28〕進(jìn)行體外LBP與DDP對胃癌細(xì)胞株細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)表明，在相同藥物濃度(0.1 mm/L)情況下，LBP有著更強(qiáng)抗腫瘤生物學(xué)活性，此外LBP對某些DDP耐藥性胃癌細(xì)胞株亦有明顯抑制作用。國內(nèi)開展的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，LBP單藥對晚期胃癌患者臨床腫瘤控制率可達(dá)75%〔29〕。LBP具有分子量大，水溶性強(qiáng)，胃癌敏感度高的特點(diǎn)，因此具有成為胃癌相關(guān)腹腔化療用藥的優(yōu)秀潛質(zhì)。

4.5紫衫類藥物 目前，臨床上可用的紫杉烷類植物藥有PTX和DOC，主要作用通過與微管形成穩(wěn)定聚合物干擾細(xì)胞分裂，從而達(dá)到抗腫瘤的效果，是治療卵巢癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌以及乳腺癌等的有效藥物。研究表明〔30〕，紫杉烷類藥物更適合用于腹腔灌注化療，其原因?yàn)椋孩貾TX和DOC均為高分子量、非水溶性化合物(PTX分子量853.9、DOC分子量861.9)，不易被血管吸收，在腹腔內(nèi)滯留的時間較長；②二者對癌細(xì)胞的殺傷作用與藥物濃度呈正相關(guān)，腹腔灌注的藥物濃度峰值比靜脈給藥高500～1 000倍；③無靜脈給藥的肝臟首過效應(yīng)〔30〕。上述作用機(jī)制為紫杉烷類藥物腹腔化療的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。雖然其藥物特性(非水溶性大分子)更適合用于間歇充氣療法(IPC)，但由于其為強(qiáng)發(fā)泡性植物藥，以致國內(nèi)臨床應(yīng)用少之甚少。

4.5.1PTX PTX是一種復(fù)雜的二萜類化合物，是從短葉紫杉樹皮中提取的活性成分。有動物實(shí)驗(yàn)研究證明了經(jīng)靜脈和經(jīng)腹腔給予PTX后的血藥濃度和組織分布情況。與靜脈給藥相比，腹腔給藥后血清PTX濃度上升和下降均較緩，能夠更長時間的維持較高水平；給藥6～24 h，腹腔組中腹腔內(nèi)腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾、胃、心等組織的血清濃度均高于靜脈組〔31〕。多項(xiàng)I期臨床研究也證實(shí)腹腔給藥后，腹腔積液藥物濃度為靜脈濃度的1 000倍，并且血清濃度也能夠達(dá)到具有細(xì)胞毒效應(yīng)的有效濃度〔32〕。PTX的有效濃度在腹腔比血清能夠維持更長時間(72/48 h)〔33〕。最近的日本的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)〔9〕，應(yīng)用PTX腹腔和靜脈雙途徑用藥聯(lián)合S-1治療腹腔轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌取得了較理想的效果，1年生存率為78%，RR為56%，毒副反應(yīng)可以耐受。黃萬中等〔34〕從2006年始應(yīng)用PTX腹腔灌注聯(lián)合LV/5-Fu/OXA靜脈給藥治療晚期胃癌，取得了較好療效，RR為61.9%，中位TTP為8.2個月，1年生存率為81%。此研究結(jié)果略好于Ishigami等〔33〕的研究結(jié)果。

4.5.2DOC DOC是半合成的紫杉類藥物，被認(rèn)為是治療胃癌最有希望的藥物之一，DOC在細(xì)胞內(nèi)濃度比PTX高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時間長，這是DOC在體外實(shí)驗(yàn)中比PTX抗腫瘤活性大的重要原因。體液潴留和脫發(fā)是DOC常見的不良反應(yīng)。在血液學(xué)毒性方面，有研究表明，PTX靜脈用藥時嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(<500個/mm3)發(fā)生率為47%，DOC嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較PTX更常見。Marchettini等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)，腹腔給予DOC 90 min后腹水中藥物濃度是靜脈給藥時的2 500倍，腹水中藥物AUC是血漿AUC的976倍，腹腔給藥后腹壁、胃、結(jié)腸組織中的藥物濃度也明顯高于靜脈給藥時的濃度。Tinke等〔36〕研究顯示，DOC治療復(fù)發(fā)的腫瘤患者療效好。腹腔化療后胃體積明顯縮小(P<0.01),中位生存期(14.0±1.4)個月，對癌性腹水近期有效率59%〔37〕,證實(shí)了DOC腹腔化療治療胃癌療效好。黃萬中等〔38〕研究結(jié)果顯示，在誘導(dǎo)腫瘤緩解方面，有效率達(dá)58.1%;在遠(yuǎn)期療效方面，中位達(dá)進(jìn)展時間(mTTP)7.5個月，1年生存率為67.4%。

5 小 結(jié)

胃癌的治療是目前癌癥治療中的一個難題，因起病隱匿，確診時常常已達(dá)局部晚期，侵犯腹膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無法手術(shù)根治，全身化療效果不佳。腹膜轉(zhuǎn)移是晚期胃癌的特征之一，也是影響患者生存期和生存質(zhì)量的主要因素之一，因此對有腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者的治療越來越積極，腹腔灌注治療越來越受重視，不僅僅為了姑息性緩解腹腔積液癥狀，部分患者還有可能獲得手術(shù)機(jī)會，這些患者的生存期獲得明顯延長。用于腹腔灌注的化療藥物，目前，國內(nèi)外并無統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)。 5-Fu和DDP是水溶性的小分子化合物，腹腔灌注后很快被血管吸收，達(dá)不到在局部滯留的作用，因而妨礙了療效的進(jìn)一步提高。PTX因其分子量大和親脂性的特點(diǎn)脫穎而出，在前期臨床研究已經(jīng)證實(shí)其用于腹腔灌注的優(yōu)勢及安全性。第三代鉑類LBP具有分子量大，水溶性強(qiáng)，胃癌敏感度高的特點(diǎn)，因此具有成為胃癌相關(guān)腹腔化療用藥的優(yōu)秀潛質(zhì)。

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