中藥對調節性T細胞免疫調節功能的研究進展

苑 偉， 楊 慧， 傅穎珺*

（1.南昌大學 藥學院， 江西 南昌 330006； 2.江西省醫學科學研究院，江西 南昌 330006）

［綜 述］

中藥對調節性T細胞免疫調節功能的研究進展

苑 偉1， 楊 慧2， 傅穎珺1*

（1.南昌大學 藥學院， 江西 南昌 330006； 2.江西省醫學科學研究院，江西 南昌 330006）

目的 調節性 T細胞 （ Regulatory T cells， Treg） 是一類具有免疫調節功能的 T淋巴細胞亞群， 是抑制效應 T細胞和維持自身免疫耐受的重要機制之一。 許多傳統中藥通過對 Treg的影響發揮免疫調節作用， 主要表現為調節 Treg的數量和功能， 以及調控轉錄因子 Foxp3 和細胞因子 IL-10、 TGF-β等的表達。 經查閱國內外相關文獻， 本文對以不同方式影響 Treg來發揮免疫調節作用的單味中藥和復方作一綜述， 希望能促進中藥在免疫調節方面的研究。

中藥； Treg； 免疫調節

近年來隨著免疫學研究的發展，調節性T細胞的概念逐漸被人們認識，其在免疫性疾病的發生發展中起重要作用，不僅參與抑制自身反應性T細胞，同時參與維持外周耐受。 研究發現， Treg數量失衡或功能紊亂均可導致各種免疫性疾病的發生［1］， 因此對 Treg的研究已成為現在醫藥學研究的熱點。中藥具有藥效長、藥性溫和、毒副作用小且較少出現耐藥性等特點，國內外研究表明，其可以通過多種途徑參與機體免疫調節。 本文從影響 Treg的角度， 對具有免疫調節作用的相關中藥做一歸納總結，以期為今后中藥的臨床研究提供幫助。

1 Treg

1.1 Treg的發育分化 Treg是具有獨立功能的 T細胞亞群， 包括天然 Treg和 誘 導性 Treg［2］。 天然產 生 的 CD4+CD25+Treg來源于胸腺， 其表面持續性表達 CD25、 CTLA-4、 GITR等膜分子。 誘導性的 Treg如 Tr1、 Th3 等， 由外周成熟 CD4+CD25-T細胞受到特異性抗原或細胞因子刺激轉化而來， 同樣能夠抑制體外 CD4+T細胞的增值和體內免疫應答， 通過高表達細胞因子 IL-10、 TGF-β間接發揮抑制作用［3］。 叉頭狀螺旋轉錄因子 Foxp3 是 CD4+CD25+Treg的特異性標 記 分 子， 在 Treg內 高 表 達， 與 其 分 化 發 育 密 切相關［4］。

1.2 Treg的功能及表型 Treg能抑制免疫系統對抗原產生過強的免疫應答來維持機體的免疫平衡，在防止自身免疫疾病、抗移植物排斥以及腫瘤免疫等方面發揮巨大作用，具有免疫抑制性和免疫無能性兩大特性［5］。 其免疫抑制性是指通過細胞接觸 和 分泌多種 抑 制 性細胞因 子 （ IL-10、TGF-β等）， 強有力地抑制效應性 CD4+和 CD8+T細胞的活化增殖， 抑制 IL-2 基因的轉錄和表達， 下調樹突狀細胞表面共刺激分子的表達和抗原遞呈能力等；其免疫無能性是指在高濃度 IL-2 以及特異性抗原等刺激下可以使 CD4+T細胞增生而不能使 Treg增生， 也不分泌 IL-2。

細胞特異性核轉錄因子 Foxp3 與 Treg功能密切相關，是 CD4+CD25-T細胞轉變成 CD4+CD25+Treg細胞的標志。研究發現， 用病毒載體攜帶 Foxp3 基因轉染 CD4+CD25-T細胞后， 可產生與 CD4+CD25+Treg相同的功能及表型［6］。Foxp3 基因突變或缺陷會引發多種免疫性疾病， 人類缺陷Foxp3 基因可引起 X-連鎖自身免疫性疾病 （ IPEX）， 而缺陷型小鼠則會導致表型突變或早亡［2，7］， 因此沒有 Foxp3 就沒有 Treg， Foxp3 是 Treg發育的一個重要開關。 細胞毒淋巴細胞相關抗原-4 （ CTLA-4） 是 T細胞表面重要的膜分子， Treg活 化 后 CTLA-4 高 表 達， 傳 遞 抑 制 信 號， 促 進Th1/Th2 的分化偏移， 抑制樹突狀細胞活化成熟， 從而誘導免疫耐受［8］。 CD28 和 CTLA-4 是一對具有正負調節功能的共刺激分子， 具有相同的配體 B7 分子。 CTLA-4 能競爭性的結合抗原遞呈細胞上的 B7分子， 產生強烈的抑制信號， 阻斷 CD28 介導的激活 T細胞的共刺激信號， 終止 T細胞增值從而發揮抑制效應［9］。 CD127 與 IL-7R的 α鏈相當， 為 Treg膜表面的特征性表型。 小鼠 Treg內 CD127 表達水平的變化依賴于它們的位置和活化狀態，其表達下調與Foxp3 的上 調一 致。 CD127low是 Treg表面 抗 原 標 志 物， 而Foxp3 呈胞內表達， 因此可用 CD127 取代 Foxp3 作為陽性標志物純化 Treg， 獲得高純度的 Treg細胞。 這樣可避免檢測過程中細胞的損傷， 不影響細胞活性［10-11］。

1.3 Treg的作用機制 Treg發揮免疫調節作用的機制主要有細胞間直接接觸和分泌抑制性細胞因子。 當 CD4+CD25+Treg與 T細胞接觸培養時， 活化的 Treg抑制 CD4+和 CD8+T細胞 IL-2 基因的轉錄和表達， 從而抑制 T細胞的活化增值［12］。 當細胞脫離接觸但共享培養環境時亦可通過分泌抑制性細 胞 因 子 發 揮 作 用。 Tr1 分 泌 的 IL-10， Th3 分 泌 的TGF-β是免疫細胞功能上相互聯絡的重要因素之一， 其可能是通過調節 Th1/Th2 T細胞的平衡來控制自身反應性 T細胞， 或者直接抑制效應性 T細胞［13］。 IL-10 又稱細胞因子合成抑制因子，能作用于樹突狀細胞，使與之接觸的T細胞無能， 并能使 Th0 細胞向 Th2 細胞分化， 使機體的細胞免疫功能減弱。 TGF-β信號轉導途徑可能與 Treg的產生有關，通過主動調節方式抑制體內潛在的T細胞活化與增殖， 促進其分泌免疫抑制性細胞因子， 維持免疫平衡［2，14］。因此 Treg是機體極為重要的免疫細胞， 不僅參與細胞免疫，還具有免疫調節功能，在不同環境影響下，能通過不同的機制發揮免疫抑制作用。現代研究證明一些單味中藥及復方在 Treg的免疫調節中發揮重要作用。

2 影響 Treg 的中藥

2.1 上調 Treg 研究發現， 一些中藥可以通過激活 Treg，進而上調 Foxp3 基因的表達； 減弱樹突狀細胞功能， 抑制T細胞活化； 降低促炎因子 IL-17、 IL-6 的 表達， 促進抑炎因子 IL-10、 TGF-β的分泌等， 來增強 Treg功能， 有效調節Th17/Treg的分化平衡， 從而抑制機體過度免疫反應， 維持內環境穩定。

2.1.1 雷公藤 雷公藤根的粗提制劑雷公藤多苷具有免疫抑制活性成分，高濃度雷公藤多苷可在人體內非特異地誘導活化T細胞凋亡，發揮免疫抑制作用，可見雷公藤多苷與 Treg有類似功能。 羅育武等［15］研究推測， 雷公藤多苷可抑制樹突狀細胞， 使其抗原處理、 呈遞和激活 Th細胞的功能受限； 而活化的 Treg比例增高， 通過接觸抑制和分泌抑制性細胞因子的方式對抗原特異性T細胞介導的免疫應答進行調節，從而抑制T細胞活化和增殖，促進活化T細胞的凋亡。研究表明雷公藤多苷片能使佐劑性關節炎大鼠的Foxp3 蛋白染色指數、 蛋白積分光密度值、 Foxp3 mRNA的表達增多， 推測雷公藤多苷片能夠有效調節 Treg、 Foxp3 的表達［16］。

2.1.2 黃芩湯 黃芩湯由黃芩、 白芍、 大棗、 炙甘草四味藥組成， 黃芩苷可活化 CD4 和 CD8 T細胞亞群而增強免疫功能。 Th17 細胞參與自身免疫性疾病的發生， 分泌多種促炎因子。 黃芩湯能通過有效降低促炎因子 IL-17、 IL-6 的濃度， 提高 IL-10 和 TGF-β的濃度， 以及增強 Foxp3 的表達， 來調節 Th17/Treg分化平衡， 從而增強細胞免疫自穩，減輕腸道黏膜自身免疫反應， 緩解結腸炎［17］。

2.1.3 潰克靈 潰克靈主要含有猴頭菌， 黃連， 蒼術等成分，具有良好的黏膜保護以及免疫調節作用。研究發現，Treg數量減少、 IL-10 分泌水平降低參與了結腸炎的發病，提示中藥潰克靈可能通過提高外周血 Treg數， 誘導分泌更多 IL-10 減輕炎癥反應， 增強細胞免疫抑制功能［18］。 實驗證實，中藥潰克靈對結腸炎的治療作用可能是由于上調Foxp3、 下調 CD4+、 CD8+， 抑制促炎促進抗炎等機制而發揮免疫調節作用的［19］。

2.1.4 黃連解毒湯 黃連解毒湯由黃連、 黃柏、 黃芩、 梔子按比例煎煮，具有抗炎、抗內毒素、抗腫瘤等作用。李國強等［20］發現該方劑治療動脈粥樣硬化大鼠可能是由于上調轉錄因子 Foxp3， 使其通過某種機制調控誘導患者外周血 Treg的增殖， 并增強 Treg對自身免疫系統的抑制功能以及減弱對病理性 CD4+、 CD8+的激活， 進而導致 Th1/Th2淋巴細胞比例失衡，最終使動脈粥樣硬化斑塊的不穩定性增加［21］， 以達到療效。

2.1.5 其他 補腎健脾中藥以補腎固沖丸為基礎， 可增強母胎保護性免疫功能，調節內分泌，對妊娠細胞因子有重要影響。用該法安胎后，原因不明復發性流產患者血中Treg數量較治療前明顯升高， 推測補腎健脾中藥提高外周血 Treg數， 可能參與了母胎的免疫調控， 激活母體 Treg，增強母體保護性免疫， 維持妊娠［22］。 淫羊藿、 巴戟天、 補骨脂是傳統的補腎溫陽中藥，可調節機體免疫功能，并通過誘導 Foxp3 mRNA的表達與活化， 增加 IL-10， TGF-β水平等機制來達到減輕哮喘炎癥的作 用［23-24］。 中藥灌腸 1 號由白頭翁、青黛、秦皮等組成，具有清熱燥濕，瀉火解毒之功效， 能有效調控 Treg數量和功能增加， 抑制過度的免疫反應，調節機體免疫平衡，維持機體內環境的相對穩定［25-26］。 中藥合劑扶正清癭方 是由黃芪、 板藍根、 黃芩等水煎而成， 能顯著促進自身免疫性甲狀腺炎大鼠 Foxp3+T淋巴細胞的增殖， 可能是扶正藥物中具有提升 Foxp3+T淋巴細胞的物質，但需要清癭方中的某些成分以提高療效［27］。 椒蒿屬被子植物， 具有花椒氣味， 多年草本生， 研究發現椒蒿能使自身免疫性睪丸炎小鼠 Treg百分比提高，可能對疾病起到有益作用［28］。

2.2 下調 Treg 還有一些中藥可以通過減少 Treg數量，降低 Foxp3 基因表達， 以及改變 T細胞和 Treg相關細胞因子的多少， 來減弱 Treg的功能， 調節 Th1/Th2 的平衡， 從而增強機體免疫和抗感染能力。

2.2.1 參芪扶正注射液 參芪扶正注射液是以黨參和黃芪為主要成分配制而成的靜脈注射液，可整體性提高機體的免疫功能。研究發現，用該方劑治療急性白血病患者，其對 Treg的生長和凋亡無明顯影響。 表明其能有效發揮免疫調節作用，又不會使體內T細胞亞群發生明顯偏移。該方使 Treg分泌 IL-10 明顯減少， 降低 IL-10 對 T細胞的抑制作用，增強細胞免疫功能。此外，參芪扶正注射液還可通過降低 Foxp3 的表達而減弱 Treg的功能， 從而減弱了 Treg對機體免疫的抑制作用， 增強患者的免疫功能［29-30］。

2.2.2 玉屏風散 玉屏風散由黃芪、 白術、 防風組成， 具有扶正固本，抗細菌黏附，以及良好的免疫調節作用。曾廣仙等［31］觀察發現小鼠創傷后 Treg比例明顯升高， CD4+CD25-、 CD4-CD25+細胞比例明顯降低， 而口服加味玉屏風散對創傷小鼠外周血及脾細胞懸液中 Treg增加具有明顯的抑制作用。 說明加味玉屏風散可以通過抑制 Treg活化來糾正創傷所致的細胞免疫受抑狀態。

2.2.3 益氣活血方 益氣活血方是由黃芪和蘇木組成， 黃芪是益氣類中藥， 蘇木是活血類中藥。 Treg比例增高以及相關細胞因子表達上調，可抑制機體產生有效的抗腫瘤免疫應答。 而益氣活血方有較好的下調 Treg表達、 下調 TGF-β和 IL-10 分泌水 平 的作用［32-33］。 提 示 其 作 用 機 制 可 能 是通過調控 Treg及其相關細胞因子分泌水平， 來改善體內存在的免疫耐受狀態。

2.2.4 肺巖寧方 肺巖寧方是由生黃芪、 女貞子、 干蟾皮等組成，方劑中有多味中藥具有調節免疫功能的作用。Treg不僅能抑制自身免疫性疾病的發生， 還可能參與腫瘤免疫的調節， 因此肺巖寧方對 Treg也可能有影響。 張銘等［34］觀察了該方劑對晚期非小細胞肺癌患者血清中 Treg的作用， 結果顯示該方可以提高患者 CD3、 CD4 及 NK細胞的體內活性， 同時顯著降低 Treg水平， 說明該方能夠明顯改善患者細胞免疫功能，這可能是肺巖寧方抑制腫瘤生長以及抗侵襲轉移的作用機制之一。 郭凈等［35］建立小鼠 Lewis肺癌細胞移植瘤模型亦研究發現， 肺巖寧方可能是通過下調 Treg以及 Foxp3 mRNA表達， 增強機體的抗腫瘤免疫應答，進而發揮抑瘤作用。

2.2.5 補腎方 補腎固表方是由補骨脂、 黃芪、 生白術等組成。 周亞兵等［36］發現反復呼吸道感染小鼠的癥狀可由補腎固表方緩解， 其模型組 Treg水平明顯高于正常組， 而藥物組則顯著降低。 推測補腎固表方干預能降低 Treg水平及免疫抑制功能， 影響 Th1/Th2 平衡， 增強效應 T細胞向Th1 的極化， 從而強化獲得性免疫應答。 補腎活血方由龜板、 熟地黃、 補骨脂、 當歸等組成。 陳鵬等［37］觀察發現該方用于多發性骨髓瘤可以降低 Treg數量， 提高患者的腫瘤免疫功能和機體抗感染能力。

2.2.6 其他 艾迪注射液是由去甲斑蝥素、 刺五加多糖、黃芪皂苷等制成的中藥制劑， 治療肺癌患者后外周血 Treg表達水平明顯下降， 從而改善細胞免疫狀態［38］。 健脾護齒方由黃芪、人參、當歸等組成，具有升陽益氣之功效，對Treg免疫抑制功能的影響主要是通過下調 Foxp3 基因的表達進而有效增強免疫， 促使機體的免疫抑制功能恢復正常［39］。

2.3 雙向調節 Treg 某些中藥由于處于不同機體環境， 或使用不同劑量， 能向上或向下相應調節 Treg數量， Foxp3表達以及相關細胞因子的分泌等， 來雙向調節 Treg功能，最終使機體達到免疫穩態。

2.3.1 黃芪 中藥黃芪具有抗病毒、 抗氧化、 以及免疫調節等作用。而不同劑量的黃芪對免疫功能有不同的影響，其免疫調節作用是雙向的。大劑量黃芪本身作為一種免疫調節劑， 可抑制自身反應性 T細胞的增殖和分化及 IL-2 分泌，上調 Treg及 Foxp3 的活性， Treg又反過來抑制效應性 T細胞增殖和某些細胞因子的分泌， 同時提高 IL-10 的水平， 降低IL-6 水平［40-41］， 發揮免疫抑制功能。 黃芪除了可以通過提高Treg拮抗移植排斥反應外， 在創傷或心理應激后的小鼠模型中， 黃芪多糖亦可使免疫功能受到抑制小鼠的 Treg水平降低， 從而增強機體免疫力［42］。 因此， 黃芪對 Treg的調節作用是雙向的，但其具體機制還需進一步的研究。

2.3.2 左歸丸 左歸丸由地黃、 枸杞、 山藥等組成， 主要功效為滋陰補腎， 免疫抑制等作用。 有研究發現， 0.88 g/kg劑量左歸丸對小鼠脾臟 Treg亞群及相關細胞因子的表達沒有顯著影響； 1.54 g/kg劑量左歸丸可明顯上調 Treg亞群比例， 提高 Treg特異性胞內信號 Foxp3 及相關細胞因子 IL-10、TGF-β的轉錄水平； 2.2 g/kg劑量左歸丸可顯著降低 Treg的百分比， 對 Foxp3、 IL-10、 TGF-β的表達均有明顯的抑制作用。 因而認為左歸丸對 Treg亞群具有雙向免疫調節作用，這種雙向調節效應與左歸丸應用的劑量大小密切相關［43］。

3 結語

綜上所述， Treg是近年發現的一種具有免疫調節功能的細胞群體，不僅能抑制自身免疫性疾病發生，還可能參與腫瘤免疫調節以及移植免疫耐受。 當 Treg數量或功能變化以及細胞因子 IL-10、 TGF-β和轉錄因子 Foxp3 等的表達異常，均可能導致免疫性疾病的發生。而傳統中藥具有多效性、多靶點以及毒副作用小等特點，蘊含著巨大的開發利用價值，但由于其成分復雜、作用機制不明確、質量難以控制等限制了其在臨床中的廣泛應用。目前，已經發現大量具有增強和調節免疫的傳統中藥，但對其作用機制還有待深入研究。本研究綜述了有關中藥通過不同途徑對Treg免疫調節作用的影響， 如調節 Treg數量或功能， 上調或下調相關因子 Foxp3、 IL-10、 TGF-β的表達等， 發揮免疫調節作用。隨著免疫學的發展以及對中藥免疫調節作用的研究，能夠加深人們對中藥在治療免疫疾病方面的認識和應用，并為人類健康做出更大貢獻。

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R285.5

： A

： 1001-1528（2014）05-1041-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.034

2013-06-18

國家自然科學基金 （81060354）； 江西省科技支撐計劃項目 （2013）

苑 偉 （1987—）， 女， 碩士， 研究方向： 連翹酯苷 A的免疫調節作用。 Tel： 15979096228， E-mail： yuanwei909@126.com

*通信作者： 傅穎珺 （1969—） ， 女， 教授， 研究方向： 連翹的抗內毒素作用。 Tel： 13576109668， E-mail： fuyingjun123@126.com