阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關炎性因子及治療的研究進展

譚小燕，況九龍，何麗蓉

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)在成年男性中的發病率為3%～7%，在成年女性中的發病率為2%～5%[1]。大量研究顯示，OSAHS與多種疾病的發生發展關系密切，如心臟疾病、糖尿病、性功能障礙、認知功能障礙及慢性阻塞性肺疾病等[2-4]。

OSAHS是心血管疾病的獨立危險因素，與心腦血管疾病的發病率及死亡率密切相關，炎性反應是其重要的病理生理過程。研究發現OSAHS與C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素6(interleukin-6，IL-6)等多種炎性因子密切相關[5]。OSAHS患者出現的慢性間斷缺氧癥狀，會導致活性氧激活，進而引起核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)通路的激活，增加下游分子的表達，如使細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8等)、黏附分子、凝血因子及炎性趨化因子的分泌增加，從而導致動脈粥樣硬化、血管內皮損傷，最終導致心腦血管并發癥的發生。但通過有效的治療〔如減肥、手術治療、持續正壓通氣(CPAP)〕后，多數OSAHS患者臨床癥狀得到改善，但長期效果不明顯[6-8]。然而這些有效治療是否能影響炎性因子的表達水平仍存在爭議，故本文旨在闡述臨床治療與OSAHS相關炎性因子的關系。

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)主要以在睡眠中出現反復的上呼吸道阻塞引起慢性間斷缺氧為特征，進而引起白天嗜睡、口干、頭痛等臨床癥狀。可累及多系統，造成多器官損害，是心腦血管疾病的獨立危險因素。

1 OSAHS與炎性因子

1.1 OSAHS與CRP CRP是一種由肝臟合成的急性時相反應蛋白[5]，是一種重要的炎性因子，與冠狀動脈粥樣硬化密切相關，目前認為可能是通過激活IL-6發生作用。Basoglu等[9]研究發現，在OSAHS合并肥胖的患者中，CRP、瘦素及胰島素抵抗均明顯高于未患有OSAHS的患者。Yardim-Akaydin等[10]研究也發現，OSAHS患者血清中CRP水平明顯高于對照組，并與缺氧時間、氧減指數相關；此外，該研究還發現血清中CRP的表達與性別有關，在女性中的表達水平要明顯高于男性，這表明炎性反應在女性OSAHS的發生發展中起著重要作用；同時，該研究還提到合并代謝綜合征的OSAHS患者CRP的表達水平明顯高于未合并代謝綜合征的患者。但是Van Eyck等[11]卻發現OSAHS患兒血清CRP水平與肥胖的嚴重程度有關，與OSAHS及其嚴重程度無關，這點與成人不同。可能是因為以下幾個原因：(1)在Van Eyck等[11]研究中，120例患者中重度患兒僅有15例；(2)兒童OSAHS患者患病時間較成人短，可能是OSAHS的早期階段；(3)CRP的分泌受IL-6的影響，而IL-6由脂肪組織分泌，在Van Eyck等[11]及Yardim-Akaydin等[10]研究中CRP的表達與肥胖有關，這表明肥胖是增加CRP水平的有力預測指標。

1.2 OSAHS與TNF-α TNF系統屬于炎癥系統的一部分[5]，主要包括TNF-α、TNF-β及其跨膜受體和可溶性受體。TNF-α是由單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞分泌產生的一種多功能細胞因子。Qian等[12]研究發現，OSAHS患者血清中的TNF-α水平明顯高于正常人，且OSAHS合并高血壓組的水平更高。一項動物實驗研究發現，在慢性間斷缺氧的老鼠中，促炎性因子TNF-α、IL-6的表達水平明顯升高，且與慢性缺氧的嚴重程度密切相關，這些炎性反應與胰島素抵抗及糖耐量亦關系密切[13]。Gozal[14]在兒童OSAHS患者中也發現血清TNF-α水平明顯高于正常對照組，且與嚴重程度相關。而Alexopoulos等[15]在對希臘兒童的研究中卻發現TNF-α與OSAHS的嚴重程度無明顯相關關系，但是與體質指數(BMI)相關，這表明肥胖與TNF-α在OSAHS患者中的表達有關。

1.3 OSAHS與IL-6 IL-6是單核巨噬細胞、血管內皮細胞、T細胞參與分泌的一種多基因、多效應的促炎性因子[5]。一項多種族隊列研究顯示，IL-6與血管內皮損傷密切相關，增加IL-6的水平，可能促進血管炎性改變及促進動脈粥樣硬化形成[16]。一項對18個研究進行的Meta分析發現，OSAHS患者血清中IL-6水平明顯高于對照組[17]。Arnardottir等[18]對冰島454例OSAHS患者進行研究，同時發現BMI比內臟脂肪體積對IL-6及CRP的影響更大，血清IL-6水平與OSAHS的嚴重程度和缺氧程度更相關，而不是呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)的大小。當對患者按肥胖程度分組時發現，BMI≤30 kg/m2時，IL-6、CRP與OSAHS嚴重程度相關，但是這種相關性在BMI<30 kg/m2的OSAHS患者中表現如何目前還缺乏相關研究。這些結果表明，肥胖與OSAHS及炎性因子的關系復雜，仍需進一步研究。

2 OSAHS的治療

2.1 一般治療 OSAHS的一般治療主要包括減肥、改變體位等。在OSAHS的診療指南中，減肥被認為是一種基本而重要的治療手段[19]。研究顯示，肥胖與多個炎性遞質密切相關，如CRP、IL-6等，且參與OSAHS心血管疾病的進展[20]。那么通過減肥能否下調OSAHS體內炎性因子水平，改善臨床癥狀，降低AHI呢？Sahlman等[21]研究發現，OSAHS患者體內的炎性因子CRP、IL-6與體質量有關，隨著體質量的下降體內炎性因子水平下降。非肥胖OSAHS患者在進行2個月的減肥鍛煉后，AHI未見明顯改善，CRP也無明顯改變，且在參考范圍內，而體質量正常是導致CRP無明顯變化的原因[22]。雖然該研究僅進行2個月的減肥鍛煉，較之前的研究時間短，但兩個研究說明肥胖可能是導致體內炎性因子增加的原因，OSAHS疾病本身可能不會導致CRP變化[23]。然而Kardassis等[24]通過對19例行減肥手術后的肥胖OSAHS患者進行10年的隨訪研究，證實肥胖型OSAHS患者經過減肥手術后體質量減輕，AHI及IL-6、TNF-α、CRP水平均明顯下降，臨床癥狀改善，心臟功能增強，但是后期隨訪患者臨床癥狀改善效果不理想。減輕體質量對于OSAHS是重要的治療方法，通過改善體質量下調炎性因子的水平，從而改善內皮功能。OSAHS機制復雜多樣，雖然通過單純的減輕體質量可改善OSAHS癥狀，但是仍需更多的研究闡明不同的炎癥機制及作用途徑。

2.2 手術治療 目前手術治療不作為OSAHS患者的首選治療方法。但對于兒童OSAHS患者，扁桃體肥大是其產生此類疾病的重要原因，通過手術治療可以有效改善OSAHS患兒AHI及臨床癥狀[19]，那么其對體內炎性因子的影響如何呢？Chu等[25]對90例患有OSAHS的肥胖兒童進行扁桃體切除術后，發現術后6個月AHI明顯下降，BMI未見明顯變化，而IL-6及TNF-α水平也未見明顯變化，這可能是因為IL-6及TNF-α水平受肥胖因素的影響。Eun等[26]對51例確診為OSAHS的成人患者進行腭咽成形及舌根射頻消融術，術后4周，患者臨床癥狀改善，神經功能缺損度(ESS)評分下降，雖BMI沒有改變，但體內炎性因子IL-6、TNF-α水平較術前下降，且改變的比例與OSAHS的嚴重程度無關。這與Chu等[25]研究不同，可能是因為成人合并其他疾病，其炎性因子的改變可能與其他疾病相關，因此需要進一步研究。

2.3 持續正壓通氣(CPAP) CPAP是OSAHS首選的治療方式[19]。CPAP可以明確改善OSAHS患者的臨床癥狀及降低AHI。近年來，越來越多的研究表明，OSAHS患者通過CPAP治療減輕了全身炎性反應。Schiza等[27]對528例新診斷OSAHS患者通過6個月有效的CPAP治療，分別在治療后3、6、12個月測定CRP水平，均下降。Friedman等[28]對10項研究，共325例患者進行Meta分析，發現OSAHS患者在接受平均4個月的CPAP治療(1～6個月)后，CRP明顯下降。這與之前Schiza等[27]研究相似。有研究也持相反觀點，Drummond等[29]對98例男性OSAHS患者進行前瞻性研究，發現OSAHS患者血清中CRP水平明顯高于正常人，但是無論是短期還是長期的CPAP治療，血清CRP及IL-6水平均未見明顯改善。那么CPAP治療對于炎性因子TNF-α影響如何呢？Hegglin等[30]對12例女性及54例男性OSAHS患者進行研究，發現OSAHS患者的TNF-α水平較正常人高，且經過8個月的CPAP治療后，TNF-α水平在男性患者中明顯下降，而在女性患者中卻沒有改變，然而這種性別差異也可能是因為女性患者例數較少，最終影響結果。有趣的是在男性患者中，盡管CPAP治療的依從性不高，但仍能降低TNF-α水平。但是Karamanli等[31]研究顯示，35例OSAHS患者經CPAP治療后血清中TNF-α無明顯改變，這與Hegglin等[30]研究不一致，可能是由于病例標本較少，且患者可能合并心血管等其他疾病，最終影響結果。Kohler等[32]將100例OSAHS患者隨機分為治療組(4周的CPAP治療)及亞治療組進行研究，發現經CPAP治療后，血清中IL-6及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平未見明顯改善，這可能是由于CPAP治療時間不夠，且可能有其他因素影響結果，如肥胖等。而Xie等[33]對35個研究，共1 985例患者進行Meta分析，發現OSAHS患者通過CPAP治療后IL-6、CRP、TNF-α等炎性標志物水平可下降。OSAHS患者發生的上氣道阻塞所致的慢性間斷缺氧是激活炎性通路的重要機制，通過CPAP治療可以改善氣道阻塞癥狀，但是現在仍有較多研究表明，CPAP只能短期改善臨床癥狀及炎性反應，遠期效果仍不滿意，在持續有效的CPAP治療后，仍存在全身炎性反應，從而影響患者預后。主要原因有以下3點：(1)影響炎性因子的因素眾多，如肥胖等，有很多病例可能有合并癥，最終影響結果；(2)部分研究樣本較少，且隨機對照試驗不多；(3)CPAP治療的依從性低，但是經CPAP治療多久能改善炎性反應，尚不可知，仍需進一步研究。

2.4 其他治療 上述一些常規治療的療效及依從性等不盡如人意，人們在積極尋找新的治療方法，如下頜肌電刺激、口腔矯正器、牙托、局部手術矯形等。研究發現通過下頜電刺激、口腔矯正器等治療后可以有效緩解患者嗜睡、睡眠紊亂等臨床表現，并可以改善血壓，降低心血管疾病等并發癥發病率[34-35]。但對于炎性因子的影響如何，目前國內外相關的研究較少，需要更深入的研究。

綜上所述，OSAHS與炎性因子的關系密切，炎性因子參與OSAHS患者心腦血管并發癥的發生及發展。通過積極有效的治療，可以改善患者癥狀及降低體內炎性因子水平，減少后期并發癥。但由于OSAHS致病的病理生理機制的復雜性，臨床上治療手段的有限性及患者對此類疾病的認識不足，炎性反應作為OSAHS形成的主要病理生理過程，在OSAHS的發病中具體影響尚未被闡述清楚，有待進一步研究。通過對OSAHS的積極治療，能否改善炎性反應仍存在一些爭議，需進一步證實。

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